神经科自身免疫性疾病的常规治疗,这篇讲清楚了!

神经科自身免疫性疾病的常规治疗,这篇讲清楚了!

原创 作者:王明月 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-03 19:58 发表于浙江

原文地址:神经科自身免疫性疾病的常规治疗,这篇讲清楚了!

神经病学是医学中最复杂的学科之一,其中神经系统变性病、神经系统遗传病、神经系统自身免疫性疾病尤其复杂,这篇文章主要针对神经科自身免疫性疾病的常规治疗进行总结。

1 这样解释免疫系统,终于懂了!

先复习一下基础知识 —— 体液免疫和细胞免疫

淋巴细胞分三大类:B 细胞、T 细胞、NK 细胞,T 细胞又细分为辅助性 T 细胞(Th)和细胞毒性 T 细胞(Tc)。Th 细胞是侦察兵,Tc 细胞和 NK 细胞是打仗的部队。

常见的外敌有细菌和病毒。细菌个头儿大,Tc 细胞和 NK 细胞直接就打它们。病毒太小了,高射炮打蚊子,Tc 细胞和 NK 细胞拿它们没办法,这时 B 细胞和 Th 细胞就派上用场了。

侦察兵 Th 细胞把病毒的详细信息记录下来,告诉 B 细胞,B 细胞分泌大小和病毒差不多的抗体,抗体带有导航,导航的数据是侦察兵 Th 细胞提供的,是专门找这病毒的,经过 Th 细胞的帮助,抗体就能轻易抓到病毒。前一种,细胞直接开打,叫细胞免疫。后一种,分泌抗体去打,叫体液免疫。

B 细胞、T 细胞、NK 细胞,都有自己特异性的标记物 CD,CD 是镶嵌在淋巴细胞膜上的蛋白。B 细胞的标志是 CD19 和 CD20,Th 细胞的标志是 CD4,Tc 细胞的标志是 CD8(Th 细胞的数量 > Tc 细胞的数量,所以 CD4/CD8 > 1),NK 细胞的标志是 CD16 和 CD56。

自身免疫性疾病容易交叉合并存在,如干燥综合征合并 NMOSD,SLE 合并 RA、DM、MG 等等,这是因为自身免疫性疾病的机制大同小异,都是抗体跑偏误伤了自身组织。MG 是抗体误伤了肌肉神经接头的 AchR。红斑狼疮是抗体误伤了细胞核里面的 DNA,误伤了皮肤的细胞核,就会出现红斑,误伤心脏,肾脏,消化道,血液等系统的细胞核,引起相应系统的病变。

一个人得了多种自身免疫病,治疗上可以「一石多鸟」,激素和免疫抑制剂对这些病都是管用的,冲丙球也是管用的。分析一下这些自身免疫病的共同病根:祸是抗体惹的,抗体是 B 细胞分泌的,抗体跑偏误伤自身多半是导航出了问题,导航又是免疫系统的侦察兵 Th 细胞提供的。

2 谈针对性治疗药物:

激素、免疫球蛋白、利妥昔单抗

基础知识梳理之后,就需要针对某个致病环节进行针对性的治疗了。

激素和免疫球蛋白针对于抗体,利妥昔单抗针对于分泌抗体的 B 细胞,硫唑嘌呤和他克莫司等免疫抑制剂针对的是 Th 细胞。

01、激素

激素的原理大家耳熟能详,故不作详述。

02、免疫球蛋白 

因为抗体本身就是免疫球蛋白,大剂量输注免疫球蛋白的目的是对坏抗体进行稀释和竞争,免疫球蛋白的半衰期是 23 天,而抗体的半衰期也是 23 天,但坏抗体有 B 细胞源源不断的分泌补充,但要再补充免疫球蛋白却需要花好几万人民币,所以冲丙球只是权宜之计,在危象时救命用,冲丙球当时很有效,过一段时间就无效了。

03、利妥昔单抗

利妥昔单抗很容易理解,因为它是杀死了分泌抗体的 B 细胞,单抗就是单克隆抗体,一般是三线药物,足量足疗程激素治疗不管用,又用了两种以上免疫抑制剂仍然效果不好。这时利妥昔单抗出手,有效率大概在百分之七十多。

利妥昔单抗的治疗方案,分大剂量和小剂量两种方案。大剂量方案,指每周一次 500 毫克,连续输四周。若按体表面积计算(375 mg/m2),剂量更大一些。小剂量方案,指每周一次 100 毫克,连续输三周;还有一种小剂量方案,一次输 500 毫克,不用连续几周,就一次,再用药就是六个月后了。

通过测 B 细胞数量,检验利妥昔单抗的效果。根据北京某医院临床总结报告,给药前和四次给药后都做了 B 细胞检测,第一周给药后,B 细胞数量锐减到极低水平,第二三四次给药后测 B 细胞数量,和第一周给药后差不多。

这就好比第一枪就把 B 细胞打死了,后面又补了三枪。是否要补那么多枪?这种大炮打苍蝇的方法是否必要?毕竟药物是有副作用的,够用就行。

利妥昔单抗主要的副作用是容易感染,特别是肺部感染。把 B 细胞打死了,不分泌坏抗体了,同时也不分泌好抗体了。遇到细菌病毒入侵,身体没有抵抗力了。利妥昔单抗有时能引起房颤,还会引起白细胞减少。

利妥昔单抗相比激素和硫唑嘌呤要贵得多,价格可能阻碍了是其成为一线用药。

利妥昔单抗说明书的适应症只有一个,即恶性 B 细胞淋巴瘤,说明书中的标准剂量是按照恶性 B 淋巴瘤来制定的,也就是 B 细胞癌变了,我们才用这个剂量去杀 B 细胞,宁可错杀一千,绝不放过一个,因为如果有一个癌细胞漏网,它日后会星火燎原。

利妥昔单抗用在自身免疫性疾病属于「借用」,既然是「借用」,改动一下剂量是有必要的。用其杀 B 细胞,是因为 B 细胞分泌坏抗体。如果有 100 个 B 细胞分泌坏抗体,我们杀死了 99 个,有一个漏网细胞继续分泌坏抗体,其数量会大大减少,坏抗体的伤害减少了 99%,没必要把 B 细胞斩尽杀绝,一个不剩。

按照药品说明书坚守标准剂量,打官司都不会输,探索低剂量方案更为患者着想,在取得同样治疗效果的前提下,尽量减少副作用,尽量给患者省点钱,但有可能在医疗纠纷的官司中处于被动。

3 神经科最常用的免疫抑制剂 —— 

他克莫司与硫唑嘌呤

我们再说说神经科最常用的免疫抑制剂 —— 他克莫司与硫唑嘌呤。二者都是抑制 T 细胞的,价格相差很大。

01、他克莫司

他克莫司主要通过抑制白介素的释放,全面抑制 Th 淋巴细胞的作用。白介素负责激活与调节 T 细胞,介导 T 细胞活化、增殖与分化,白介素的角色就相当于 Th 细胞的秘书,Th 细胞被抑制了,它不再向 B 细胞发出错误的导航信息,B 细胞过一段时间(4~12 个月)就不再分泌致病抗体了。B 细胞对 Th 细胞提供的导航信息,有 4~12 个月的记忆时间。在这段时间,没有 T 细胞,B 细胞也能分泌致病抗体。因此他克莫司有 4~12 个月的起效时间。

他克莫司有没有必要查基因呢?口服他克莫司后,当血液循环每当经过肝脏时,他克莫司就被肝酶分解一部分,肝脏的分解酶数量多少是因人而异的。有的人少,分解代谢就慢,血中他克莫司浓度就高。反之,分解代谢就快,血中他克莫司浓度就低。

查基因,能确定快代谢型和慢代谢型,根据代谢快慢,推测血浓度。遇到快代谢型的,若告诉患者,你的血浓度上不去,不建议使用他克莫司。这样做是不对的。首先,根据基因推测血浓度是多此一举,直接查血浓度不是更方便准确吗;其次,就算是快代谢型,也是有办法调整的。

这种分解酶,除了分解他克莫司,还能分解五酯胶囊。吃他克莫司的同时,加服五酯胶囊,他克莫司的血药浓度就会升高。所以,基因提示快速分解的那种类型,可以通过五酯胶囊调节。如吃 3 毫克他克莫司时,血浓度是 2,没有达到 5 至 10 的标准。加服两粒五酯胶囊后,浓度基本可以升到 5。所以吃他克莫司查基因,没必要查基因。

02、硫唑嘌呤

硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤,具有拮抗嘌呤的作用,能抑制 DNA、RNA 的合成,从而抑制 Th 细胞的增殖。嘌呤在 DNA、RNA 中是不可缺少的一个零件。巯嘌呤具有拮抗嘌呤的作用。巯嘌呤就占了嘌呤的位置,把嘌呤取而代之,结果造出来的 DNA、RNA 都是废品。

硫唑嘌呤有必要查基因吗?巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)与硫唑嘌呤的代谢密切相关,它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因,所以对于有条件的患者,用药前行血 TPMT 水平或 TPMT 基因型检测是有必要的。

03、吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯是一种低毒的免疫抑制剂,能够抑制 B 细胞增殖、抑制 B 细胞产生抗体;抑制 T 细胞增殖、抑制 T 细胞产生细胞因子,从而发挥免疫抑制作用。

主要副作用是性腺毒性和感染,吗替麦考酚酯的性腺毒性小于硫唑嘌呤,但其感染风险并不低,感染常常在不知不觉中发生,有时白细胞并没有明显下降,而环磷酰胺在引起感染的同时往往伴有白细胞的明显下降。

作者提示:本文主要是将神经科自身免疫性疾病的常用药物稍作提炼,都是比较传统的老药,大部分医院都能普及,并未涉及大部分医院未能普及的价格高昂的新药。

作者简介

王明月,江西省人民医院神经科副主任医师,中南大学湘雅医学院毕业,第一作者核心 7 篇,第一作者和通讯作者 SCI 3 篇,曾在墨尔本大学,萨萨里大学研修。

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