阿尔茨海默病如何治疗？郁金泰教授 8 问 8 答

原创 作者:DXY 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-09-21 19:58 发表于浙江

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每年 9 月是世界阿尔茨海默病宣传月，9 月 21 日为世界阿尔茨海默病日。

为加强阿尔茨海默病规范化诊疗意识，促进各级医院诊疗的同质化，在此期间丁香园联合中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）推出「丁香大咖时间之共话基层」线上直播答疑活动。

我们邀请到了复旦大学附属华山医院神经内科的郁金泰教授，对于暨南大学附属第一医院的凌一童医生在「阿尔茨海默病的治疗」方面所遇到的困惑进行答疑。

Q1 目前的药物疗法对于减缓 AD 的进展效果如何？有哪些新的药物或治疗方法展现出更好的效果？

郁金泰教授：

1）目前临床中就诊的阿尔茨海默病患者主要有两个改善症状的需求，一方面是记忆力和认知功能下降，另一方面是精神行为症状。

① 针对认知功能下降，通常使用两类药物：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐和卡巴拉汀等，这些药物在轻度、中度和重度痴呆症状的患者中均有效；NMDA 受体拮抗剂，以美金刚为代表，主要用于中度和重度痴呆症状的患者。

最近的研究和临床实践表明，联合使用胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂可以取得更好的效果。

② 阿尔茨海默病患者也常常面临精神行为症状的困扰。对于这类症状，首先要确认患者是否已经接受了胆碱脂酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂的治疗，因为这些药物对改善精神行为症状效果最好。

如果患者服用了预期剂量的这些药物后精神行为症状仍未改善，可以考虑加用小剂量非典型抗精神病药物，但需要避免使用典型抗精神病药物。当患者的精神行为症状得到改善后，应尽早并且缓慢地减少抗精神病药物的使用。

2）除了传统的药物治疗，近年来在阿尔茨海默病的新药物研究领域也取得了显著进展。这些新药物的研发主要围绕着疾病的发病机制，其中 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和瀑布假说扮演着关键角色。

尽管发病机制尚不清楚，但研究显示 Aβ 的沉积在疾病的发展中起着重要作用。因此，现在已经开发出一系列与 Aβ 相关的抗体药物，通过清除异常产生的 Aβ 可以修饰或延缓疾病的发生和发展。

最近的临床试验结果表明，药物如 Aducanumab、Lecanemab 和 Donanemab 取得了显著的成功，其中 Aducanumab 已经获得批准上市，Lecanemab 也获得了美国 FDA 的批准，而 Donanemab 的三期试验结果也非常有前景，可能不久后也会获批上市。这些新药物为阿尔茨海默病患者提供了更多治疗选择。

Q2 对于早期阿尔茨海默病患者，您推荐的治疗策略是什么？

郁金泰教授：

1）对于早期阿尔茨海默病患者，可以使用胆碱脂酶抑制剂，这已被证明可以改善早期阿尔茨海默病患者的认知，同时可以提高日常生活能力和生活质量。除了传统的胆碱酯酶抑制剂，还有针对 Aβ 的单抗药物，对早期患者有延缓疾病进展的作用。

需要指出的是，这些新型药物目前主要在美国等国家上市，我国尚未有相关产品上市。在我国的部分医院，包括华山医院，已经展开了相关新型药物的三期临床试验，所以早期患者也可以通过参加这些试验来获益。

2）除了药物治疗，非药物干预也非常重要。我们应该积极寻找和调整可控的危险因素，这可能对疾病的进展产生一定的延缓作用。一些非药物的措施如认知训练、健康生活方式管理、心理治疗，甚至经颅磁刺激和经颅电刺激，初步显示出对延缓疾病进展或改善认知功能有良好效果。

因此，我们鼓励早期阿尔茨海默病患者积极采用上述药物和非药物的干预措施，以提高他们的生活质量并延缓疾病的发展。

Q3 针对中晚期的 AD 患者，有哪些可以缓解症状或延缓病程进展的治疗方法？

郁金泰教授：

对于中晚期阿尔茨海默病患者，胆碱酯酶抑制剂在改善认知下降症状方面是有效的。另外，NMDA 受体拮抗剂也可以改善认知症状。研究和临床实践表明，对于中晚期的阿尔茨海默病患者，联合使用胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂可以取得更好的认知改善效果。

中晚期患者往往面临精神行为和情绪问题，对此我们发现加用一些抗抑郁药物（如 SSRI 类药物）或者小剂量的非典型抗精神药物，对改善情绪和精神行为的症状非常有效。需要强调的是，使用这些药物时应该坚持小剂量使用，在改善症状后应逐渐减少药物的使用。

除了上述治疗方法，一些针对 Aβ 的新型药物可以延缓病程，但目前的临床试验主要针对早期阿尔茨海默病患者，对于中晚期患者，不推荐使用这些药物来延缓病程。

Q4 在治疗阿尔茨海默病时，有哪些常见的药物副作用？如何预防和处理？如何在治疗中平衡效果与副作用？

郁金泰教授：

对于阿尔茨海默病患者的治疗，药物依从性和副作用管理都是非常重要的。然而，目前在临床实践中，科学规范用药的比例仍然较低。因此，我们需要了解常见的药物副作用，并采取相应的措施来预防。

胆碱酯酶抑制剂最常见的副作用是胃肠道反应，包括恶心和呕吐。此外，也可以出现心率减慢，所以心率慢的患者使用时需要格外小心，在使用药物时需要密切监测患者的心率。为了减轻胃肠道反应，强调胆碱酯酶抑制剂应该与饭同服或者餐后立即服用，这可以减轻胃肠道反应。如果反应较为剧烈，可以考虑同时使用保护胃肠道的药物。

NMDA 受体拮抗剂的副作用相对较少，主要包括头晕和异常兴奋。

无论是对于胆碱酯酶抑制剂还是 NMDA 受体拮抗剂，为了减缓或预防副作用，采取的策略是从小剂量开始逐渐增加药物剂量。渐进式的剂量调整通常对大多数患者都非常有效，耐受性也很好。同时也可以考虑分次给药，以帮助减轻副作用的发生和程度。

总的来说，尽管这些药物可能会引起一些常见的副作用，但通过小剂量逐渐滴定、与饭同服或餐后服用，大多数患者可以有效地避免或减轻这些副作用。值得注意的是，这些副作用通常都比较轻微，停药后症状也通常会迅速改善或缓解。

Q5 除了药物疗法外，还有哪些非药物疗法已被证实对病情有所帮助？哪种是最有效的呢？

郁金泰教授：

目前针对阿尔茨海默病及相关痴呆症状的非药物疗法受到了越来越多的研究关注。非药物干预措施包括认知训练、社交活动、物理锻炼和经颅磁刺激等，也被许多研究证明可能对阿尔茨海默病带来一定程度的益处。其中，认知训练被认为是非常重要的非药物治疗手段。

一些非药物方法如针灸和中医药治疗也正在进行相关的临床研究，但目前还缺乏大规模的随机双盲临床试验来明确它们的疗效。

此外，一些新兴的治疗方法如音乐疗法和熏香疗法，也逐渐引起了关注，并有可能对病情的延缓产生一定的作用。然而，需要更多的研究来验证这些非药物治疗方法的有效性和可行性。

Q6 免疫治疗在其他疾病治疗中已经展现出很好的效果，它在阿尔茨海默病的治疗中有何应用和前景？

郁金泰教授：

近年来阿尔茨海默病治疗的最显著进展之一就是免疫治疗，这种治疗方法主要基于阿尔茨海默病 Aβ 沉积假说，免疫治疗旨在通过清除大脑内异常沉积的 Aβ 来延缓疾病进展。

目前已经获得批准上市的药物包括有条件批准上市的 Aducanumab 以及无条件批准上市的 Lecanemab，它们都属于清除 Aβ 的免疫治疗。今年 7 月份发布的 Donanemab 三期临床试验结果也非常令人鼓舞，它在主要终点和关键次要终点方面都达到了预期效果，有望在不久的将来获得批准上市。

传统的阿尔茨海默病药物主要用于改善症状，但对于这种慢性疾病，更重要的是如何延缓其病程。免疫治疗已经显示出良好的效果，特别是在更早期的干预下，随着更小剂量和更强效药物的上市，可能会更好地延缓或阻断这种疾病的发展。此外，还有一些针对 tau 蛋白的单抗药物正在研发中。

需要强调的是，免疫治疗与传统改善症状的药物有一个主要不同点是它需要在疾病更早期进行干预和治疗，才能真正实现延缓或阻断疾病的进展。

Q7 在阿尔茨海默病的治疗过程中，如何评估治疗效果？有哪些评估工具或指标是您推荐的？

郁金泰教授：

阿尔茨海默病的治疗效果评估非常重要。我们通常采用客观的评估方法来准确的评估治疗效果。针对改善症状的药物，我们主要依赖一些神经心理量表的评估，如简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。

另外，这些改善症状的药物通常需要 1～2 个月的才会显现出效果，因此有些患者可能在治疗初期看起来效果不明显，但通过认知功能的评估可以观察到一定的改善。

值得注意的是，阿尔茨海默病的发展通常呈抛物线状下降趋势，治疗可以在一段时间稳定病情，但一年后可能会再次下降，所以需要有一个合理的预期，这种预期解释对于患者及家属非常重要，这可以提高他们的依从性。

国外有研究表明，在疾病治疗后期停止使用药物，病情可能会迅速恶化，这进一步证明了药物的有效性。

此外，我们也可以通过客观的生物标志物来评估疗效，例如脑内 Aβ 的清除情况，以及一些与疾病进展密切相关的生物标志物包括外周血的生物标志物，这些生物标志物的改善可能意味着疾病的进展得到了一定程度的延缓。

Q8 您认为在未来 5～10 年内，阿尔茨海默病的治疗领域会有哪些重大突破？

郁金泰教授：

阿尔茨海默病越来越受到大家的关注和重视，正因为这种广泛的关注，我相信未来不久可能会有更多的突破。

1）首先，在预防方面，阿尔茨海默病和其他慢性疾病一样，存在许多可调控的危险因素。因此，寻找相关的可调控危险因素并采取积极的干预措施，可能有助于延缓甚至预防该疾病的发生和发展。

最近，我们在《Nature Human Behavior》上发表的一项关于痴呆危险因素图谱的研究，发现了 62 个可调控的危险因素，涵盖了生活方式、身体指标、共患病、社会经济地位、环境和精神行为等六大类，通过积极干预预计可以预防 47% 到 73% 的痴呆。因此，积极寻找和干预可调控危险因素对于阿尔茨海默病的预防非常重要。

2）其次，诊断也至关重要。现在我们需要在症状轻微的早期阶段甚至在没有明显症状时就进行诊断，以便通过积极的干预措施来控制可调控的危险因素，从而延缓疾病的进展。

分子影像学和脑脊液检测曾经是主要的诊断方法，但最近的研究表明，外周血液的生物标志物可能有望用于阿尔茨海默病的筛查和临床应用，甚至在社区中推广，这为更早期的诊断提供了新的希望。

3）最后，治疗也是一个非常重要的方向。在过去的三年里，我们已经看到阿尔茨海默病治疗方面取得了一些令人鼓舞的突破。随着更多的关注和资金投入，未来 5～10 年可能会有更多的治疗突破。

截至到 2023 年 1 月 1 日，已经有 141 种阿尔茨海默病的药物正在进行了共 187 项临床试验，其中 36 种已进入三期试验。除了免疫治疗药物之外，还有一些神经炎症抑制剂、抗氧化剂和基因治疗等新治疗方法正在研究中。

因此，随着人们对阿尔茨海默病关注程度的增加，我们可以乐观地预期，在不久的将来，我们将拥有更多的手段和方法，用于更早期的预防、诊断和治疗阿尔茨海默病。

郁金泰教授就阿尔茨海默病的治疗及进展做了非常详尽的分享，相信会给大家在未来的临床工作中带来很大的帮助。

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9.21 世界阿尔茨海默病日

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本文审核｜郁金泰教授

整理｜凌一童  策划｜立早

投稿及合作｜zhangjing3@dxy.cn