最新解读｜我国首个《青少年成人 SMA 临床诊疗指南》

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-05-14 19:58 发表于浙江

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导言

脊髓性肌萎缩症（SMA）是最常见的遗传性神经肌肉病之一。基于大规模人群筛查的数据显示，我国 SMA 患者携带率约为 1/56，发病率约为每 9,788 名活产婴儿有 1 例患儿[1]。

SMA 疾病涉及儿童、青少年以及成人等年龄阶段，此前国内外已有多个指南/共识发表，但主要针对儿童患者管理，对于青少年、成年 SMA 患者，缺少系统全面的临床诊疗指南[1]。

2023 年 5 月 14 日，由中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会牵头发起的中国首部《青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南》（以下简称最新指南）[1]在北京正式发布。最新指南的发布打破了青少年及成人 SMA 患者临床诊疗长期缺乏规范化指南的窘境，帮助这一部分患者通过更精准、规范的诊疗改善预后，同时也标志着中国专家集全球智慧，为在世界范围内尚处起步阶段的青少年和成人 SMA 规范诊疗开启新篇章。

在最新指南发布会上，我们特别邀请到北京协和医院神经科戴毅教授，北京协和医院麻醉科崔旭蕾教授，对该指南的亮点内容进行解读。

SMA 分型进一步细化，新增 3c 型以针对性诊疗

戴毅教授介绍，SMA 患者起病年龄差异性大，从出生前至成人期均可发病，SMA 国际分型根据发病年龄以及可达到的最大运动功能分为 0～4 型，发病越早疾病越严重。

SMA 国际分型受到广泛认可，但在涉及青少年和成人的分型上却较为模糊，未能将病情严重程度和功能状态不同的患者分开。如按目前的分型定义，3b 型 SMA 患者，既包括 10 岁前就丧失行走能力，后期出现严重脊柱侧凸的患者，也包括 10 余岁起病， 40～50 岁后仍可行走，生存期和生活质量接近正常的患者。这些病情轻重迥异的患者在同一分型中，不利于应用临床分型给予不同病情患者的精细诊治。

因此，专家组多次讨论后，在《指南》中将 SMA 国际分型中的 3 型进行必要说明和少许调整，并增加 3c 型 SMA，以期更好地帮助青少年成人 SMA 患者的临床诊疗（表 1）[1]。

表 1 SMA 国际分型（修订版）[1]

疾病修正治疗可改善 SMA 患者预后，诺西那生为唯一的 ⅠA 级推荐

戴毅教授指出，上述 SMA 各分型的相关预后，是未经规范化治疗的自然病程。目前已有多种疾病修正治疗药物获批上市，可应用于 SMA 患者，改善其预后[1]。

在我国，医疗资源的分配并不均匀，部分基础医疗机构对于 SMA 这类罕见病的熟悉程度不足。此外，即使在上级医院，青少年和成人 SMA 患者的诊治依然是一大缺口。这类 SMA 患者在临床上的病程更长，严重程度区分较大，诊疗难度显著提升。因此，制定相关指南并规范使用疾病修正治疗药物至关重要。

最新指南强调，诺西那生的多个随机对照临床试验及真实世界研究结果、荟萃分析，证实其在不同类型全年龄段 SMA 患者中的安全性和有效性（Ⅰ 级推荐， A 级证据）（表 2）[1]。

表 2 诺西那生大型随机对照研究[2-5]

戴毅教授表示，在为 SMA 患者制定治疗方案时，这些客观的研究数据，能够为患者用药的临床获益和安全性提供有效的参考和支持。

采用个体化鞘内注射方式，SMA 患者可高效安全用药

崔旭蕾教授强调，诺西那生是一种反义寡核苷酸药物，需鞘内注射，这种给药方式可确保药物直达 SMA 疾病起源部位，即脊髓前角运动神经元，药物在所有患者的脑脊液中分布充分且一致。

最新指南表示，SMA 患者随着年龄增长、病程延长，常会出现不同程度的脊柱侧凸。临床上需要充分考虑患者脊柱侧凸、营养状况等多方面因素，在与患者充分沟通的基础上，共同确定个体化的鞘内注射方式（Ⅰ 级推荐， C 级证据）（表 3）[1]。

表 3 脊柱侧凸与鞘内注射方式[1]

崔旭蕾教授谈到，部分患者初次鞘内注射时可能产生紧张情绪。但实际上，鞘内注射技术是临床上比较常见的一种治疗方式，除了 SMA 疾病，在其他神经相关疾病患者中也经常使用，是一项成熟的技术。SMA 患者担心的问题，目前临床上均可得到安全性保障：

穿刺进针准确性：采用超声实时引导的方式进行穿刺，可以看到脊柱的间隙、血管内的结构，进针更加准确。

放射线损害：采用超声代替 C 臂引导，可以有效避免放射线问题。

穿刺过程中神经损伤：术前通过核磁检查进行评估**，可以提前发现患者骨性结构异常、脊髓硬脊膜解剖变异等问题，在穿刺进针之前避开重要部位。此外，马尾神经具有在注射中遇到刺激时会自动避开的特点，使得鞘内注射安全可靠。

而且，根据崔旭蕾教授反馈，其所在医院目前 SMA 鞘内注射的成功率为 100%。操作过程中，患者提前在背部涂抹局麻药物，帮助缓解针刺疼痛，实际鞘内注射时会进一步给予局麻药物，最大程度减轻患者不适。因此，整个操作过程较为人性化，患者依从性也十分良好。

SMA 需要多学科综合管理，制定个体化综合诊治及随访方案

戴毅教授说道，SMA 患者以神经系统，特别是运动神经元的受累为核心。但是 ，SMA 作为逐渐进展性疾病，可能出现运动神经元受累的长期并发症，从而影响生活质量。例如，在运动功能逐渐下降造成身体残疾后，会逐渐出现脊柱侧凸、关节挛缩、胸廓变形、呼吸功能不全、骨质疏松、张口受限、吞咽困难、胃食管反流、营养不良／营养过剩等多系统损害症状[1]。

因此，MDT 对 SMA 患者至关重要，可延长患者寿命、提高患者生活质量。最新指南强调，诊疗中心应成立 SMA MDT 团队，为 SMA 患者制订个体化综合诊治及随访方案（Ⅰ 级推荐， C 级证据）。

此外，崔旭蕾教授也分享了 MDT 管理相关经验。对于前来就诊的青少年或成年 SMA 患者，首先由神经内科进行评估，其中包括影像学检查，初步根据核磁、CT 等影像学的结果对患者脊柱条件进行初步评估。对于具有治疗指征的患者，需要进行 MDT 会诊，综合制定治疗方案。对于接受诺西那生鞘内注射治疗的患者，需要定期至医院接受注射。第一年 6 次，后续维持剂量期 1 年 3 次注射，无需根据年龄体重调整剂量[6]。这一过程中要保证患者定期与医院 MDT 团队的沟通，便于及时了解跟进患者现状及病情进程。

小结

《青少年成人 SMA 临床诊疗指南》，参照国内外最新临床研究证据，由 198 名来自全国知名医院、具有 SMA 实际诊治经验的多学科专家团队结合中国实际情况共同撰写。最新指南在青少年成人 SMA 的诊疗方面给出了更加精准、实用的指导建议，尤其是在 SMA 疾病修正治疗药物方面，对相关证据进行汇总。其中，推荐诺西那生用于 SMA 患者的药物治疗（Ⅰ 级推荐， A 级证据），让神经内科、儿科等医生用药更加有据可循。随着最新指南的发布，我们相信中国青少年成年 SMA 患者的诊疗将更加规范，为 SMA 患者预后带来进一步的改善。

专家介绍

戴毅  教授

北京协和医院 神经科

医学博士 副主任医师 副教授 硕士研究生导师

长期从事神经系统疑难罕见病诊疗，主要致力于神经系统单基因遗传病基因诊断、发病机制研究、新兴治疗及遗传咨询与预防。作为访问学者，在美国 UNC-Wellstone Center for Muscular Dystrophy Research和Duke University Medical Center-Duke Muscular Dystrophy Association（MDA）Clinic 学习。中华医学会神经病学分会青年委员，中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员，北京医学会罕见病分会委员，北京医学会神经病学分会青年委员，中国罕见病联盟 DMD/BMD 学组组长。

作为子课题负责人、课题骨干，参与多个罕见病及重大新药创制国家重大专项课题研究。参加多个罕见病诊疗规范及相关专著编写。以第一作者、通讯作者发表的 SCI、中文核心期刊文章 20 余篇。

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崔旭蕾  教授

北京协和医院 麻醉科

医学博士 副主任医师 硕士研究生导师

北京协和医院麻醉科疼痛治疗亚专业组 组长；

北京协和医院 MDT 专家组成员；

中华医学会麻醉学分会超声学组 委员兼秘书；

北京医学会麻醉学分会疼痛学组 副组长；

北京医学会疼痛学分会 青年委员；

中国医师协会盆底和盆腔疼痛学组  委员

中国医师协会疼痛医师分会 高级别专家组成员；

中国老年保健协会疼痛病学分会 委员；

中国医疗保健国际交流促进会区域麻醉与疼痛医学分会 青年委员；

中国医师协会超声介入专委会疼痛介入学组 常委;

主编国内首部脊柱超声相关专著《麻醉与疼痛治疗相关脊柱超声切面解析》；第一或通讯作者发表文章 40 余篇，专利 4 项。

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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：马腾
内容审核：李淳

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 中国研究型医院学会罕见病分会,中国罕见病联盟,北京罕见病诊疗与保障学会,等. 青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南[J]. 罕见病研究,2023,2(1):70-84.

[2]. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later⁃Onset Spinal Muscular Atrophy [J]. N Engl J Med, 2018, 378 (7): 625-635.

[3]. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile⁃Onset Spinal Muscular Atro⁃ phy [J]. N Engl J Med, 2017, 377 (18): 1723-1732.

[4]. Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, et al. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non⁃interven⁃ tional, multicentre, observational cohort study [J]. Lancet Neurol, 2020, 19 (4): 317-325.

[5]. Gavriilaki M, Moschou M, Papaliagkas V, et al. Nusiner⁃ sen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a systematic review and meta⁃analysis [J]. Neurotherapeutics, 2022, 19 (2): 464-475.

[6]. 诺西那生钠注射液说明书. 2020 年 11 月.