自身免疫性脑炎的「三观」：诊断、治疗及管理

原创 作者:丁香园神经时间 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-05-04 19:58 发表于浙江

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自身免疫性脑炎  (autoimmune encephalitis，AE）是近年来神经科广受关注，相关诊疗技术发展迅速的领域。

近期，在由华山医院神经内科主办的「神采飞扬」栏目中，来自复旦大学华山医院神经科、复旦大学神经病学研究所、国家神经疾病医学中心的陈向军教授为大家分享了 AE 诊疗的精彩内容，被陈教授形象地总结为自身免疫性脑炎诊治的「三观」。

1 自身免疫性脑炎诊断的「责任抗体观念」

陈教授介绍，脑炎综合征的分类（图 1）包括副肿瘤性脑炎、AE、免疫（病）相关性脑炎综合征、病毒性脑炎以及特发性脑炎。对脑炎综合征进行临床分类的目的主要是为了实施针对性治疗。

AE 泛指一类由于免疫系统与中枢神经系统相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病。临床上符合脑炎综合征的主要表现，以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构，同时具有未检出病毒抗原核酸及包涵体的神经病理学特点，需要有明确的「责任抗体」或相信有「责任抗体」介导。

图 1. 脑炎综合征分类

图片来源：讲者 PPT

陈教授提到，在介绍「责任抗体」之前，临床医生需要熟练掌握 AE 的核心表型，通过临床综合征指导 AE 抗体检测及诊断。

AE 的核心表型包括：

• 癫痫样发作、口舌-面肌张力障碍样发作；

• 小脑性共济失调、肢体与躯干舞蹈手足徐动、重复细微手与前臂运动、肌张力障碍与肌强直；

• 认知障碍、睡眠障碍、重复语言等。

陈向军教授介绍，其所在团队于两年前在全国神经病学年会上首先提出 AE「责任抗体」概念[1, 2]（图 2）。

图 2. 责任抗体概念[1, 2]

图片来源：《中国神经免疫学和神经病学杂志》

首先需要了解致病性抗体的概念。根据是否致病可将自身抗体分为致病性抗体和伴随抗体。经典的致病性自身抗体应满足如下评判指标：

1）大多数患者的血清或脑脊液中应存在自身抗体，或与健康个体相比抗体滴度升高；

2）运用免疫组化方法，可在病灶处观察到免疫球蛋白与靶抗原结合；

3）血浆置换或特异性免疫球蛋白吸附去除血循环中的免疫球蛋白有治疗效果；

4）通过注射患者血清或纯化免疫球蛋白可将疾病表型转移至实验动物；或用相应靶抗原在易感动物致敏能得到疾病表型。

陈教授介绍，责任抗体是与特定阶段临床表型具有因果关系的致病性抗体，它决定了该阶段病程神经免疫病的发生、发展和转归；并且责任抗体必须与核心表型相对应。定位和定性是神经免疫疾病表型刻画的基础，症状、体征的特征和演变在空间与时间维度上的特定组合就构成了此类疾病的表型。自身抗体与靶组织抗原表位结合特定部位受累，形成相对独特的核心临床表型。责任抗体的核心在于从空间维度和时间维度与特定表型进行因果关系判断（图 3），具有因果关系的抗体即为责任抗体。

图 3. 抗 NMDAR 脑炎空间因果关联

图片来源：讲者 PPT

空间因果关系方面，AE 具有特定的分子基础，例如抗 GABAA 受体脑炎在颅脑磁共振上表现为大片融合型病灶及斑点型病灶，研究提示并非 GABAA 受体所有 3 个亚基均发挥作用，而主要是 GABAA 受体 β3 亚基导致了病灶的发生[3]。时间因果关系方面，虽然抗体阳性与否与严重程度具有一定关联，但抗体水平的动态改变与病情的动态改变相对平行是更为重要的证据。因此在未来，动态进行抗体的定量检测具有定性检测不可替代的临床意义。

责任抗体并非是单一的，陈教授介绍 AE 的复杂性还在于临床上可见自身免疫性疾病两个或多个临床综合征同时存在，以及两个或多个自身免疫性抗体同时存在，称为临床重叠综合征或抗体重叠综合征。例如，抗 NMDAR 抗体和抗 MOG 抗体可合并存在，患者可出现抗 NMDAR 脑炎与脱髓鞘综合征重叠的临床表型，称为 MOG 抗体病合并抗 NMDAR 脑炎重叠综合征（the overlapping syndrome of MOG-Ab disease and NMDAR encephalitis, MNOS）。

目前，神经系统疾病的诊治已经进入「表型组时代」（图 4）。对各类中枢神经系统疾病进行表型组学研究，产生大量表型组学数据，通过人工智能及大数据处理工具进行精准分类，进而进行更加特异性的治疗干预。

图 4. 免疫表型组研究

图片来源：讲者 PPT

2 自身免疫性脑炎治疗的「靶标观念」

对于 AE，不同病期具有不同的治疗目标，AE 治疗需要把握治疗目标才能够精准出击。

急性期治疗的目标是迅速降低急性炎性反应对机体的损伤。治疗策略包括大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆交换（PE），需要注意 IVIg 和 PE 两者有时不能相互替代，因为免疫治疗也有治疗「时间窗」的概念。

缓解期治疗目标是尽量减少神经系统功能残疾和疾病复发，最大限度提高患者的生活质量。缓解期一线治疗药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、甲氨碟呤、环胞素。二线治疗针对复发患者和一线治疗无效患者，包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硼替佐米、托珠单抗等。其中以利妥昔单抗为代表的抗 CD20 单克隆抗体在 AE 治疗具有临床疗效，国内外应用较多，相关临床探索仍在进行。例如，陈教授提出「油门」和「刹车」的比喻十分形象——何时再用？什么时候可以停止用？这些问题值得大家深思。

3 靶向治疗感染管理的「安全观念」

陈教授强调，目前虽然许多靶向药物效果较好，但都有潜在的副作用风险，尤其在超适应症使用这些药物时。AE 患者在应用抗 CD20 单克隆抗体时特别需注意感染情况。

华山医院陈教授团队开始使用利妥昔单抗治疗神经免疫病之初，就制定了起始抗 CD20 单克隆抗体治疗相关感染风险评估表（图 5）。在由其主笔撰写的《抗 CD20 单克隆抗体治疗神经免疫相关疾病期间感染管理上海专家建议（2022）》中，陈教授特别提出需注意乙型肝炎病毒（HBV）再激活及潜伏性结核再燃。

图 5. 起始抗 CD20 单克隆抗体治疗相关感染风险评估表

图片来源：讲者 PPT

慢性 HBV 感染者接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗有可能诱发 HBV 再活动，病情严重者可出现急性肝功能衰竭，甚至死亡。在中国和亚太地区 HBV 流行地区，与免疫抑制治疗相关的 HBV 再激活发生风险为 41.4%，死亡风险为 2.0%。使用抗 CD20 单克隆抗体时需常规筛查 HBsAg 和抗 HBc；HBsAg 阳性患者需考虑增加 HBsAg 和 HBV DNA 定量检测；所有 HBsAg 阳性和 HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性的患者均应由肝病专家评估肝纤维化程度。

对于潜伏性结核感染的患者，需进行预防性抗结核治疗。治疗时机为在开始应用抗 CD20 单克隆抗体联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗前 1 个月、或最迟同时开始。治疗方案由专科医生根据患者具体情况进行制定。治疗期间需监测活动性结核的症状和相关检查。

总之，AE 的诊断需要以临床综合征为「初心」，结合责任抗体进行判断，实现以治疗为导向的诊断；治疗疗效果是诊断的终极目标。在精准诊断和靶向治疗中贯彻辩证的理念。靶向 B 细胞治疗具有一定疗效，但目前有诸多不确定因素，临床医生需要有大智慧，严格执行感染管理，遵循「规范、谨慎」的原则进行救治。

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参考文献：

[1] 陈向军, 李海峰, 邱伟, 等. 神经免疫疾病与责任抗体. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(4):283-287.

[2] Chen X, Li HF. A narrative review of identifying the culprit antibody in neuroimmune diseases: concept and clinical significance. Ann Transl Med. 2023 Apr 15;11(7):279.

[3] Deng B, Cai M, Qiu Y, et al. MRI Characteristics of Autoimmune Encephalitis With Autoantibodies to GABAA Receptor: A Case Series [published correction appears in Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022 Sep 7;9(6):]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022;9(3):e1158. Published 2022 Mar 25.

[4] 国家神经疾病医学中心，国家传染病医学中心，上海市医学会神经内科专科分会，上海免疫学会神经免疫专业委员会，上海市医学会感染病专科分会 (陈向军 邵凌云 执笔)，抗 CD20 单克隆抗体治疗神经免疫相关疾病期间感染管理上海专家建议 (2022)，中华传染病杂志，2022, 40 (2), 65～70.