醒后卒中 4.5 h 内，完善 CT 后可以直接溶栓吗？

原创 作者:乐痴于医 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-04-26 19:58 发表于浙江

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临床中，醒后卒中（wake-up stroke，WUS）由于卒中症状的实际发生时间不能确定，通常无法按照现有时间窗概念进行静脉溶栓。指南推荐通过脑 MRI 或灌注成像来筛选溶栓患者。

但患者入院后完善脑 MRI 或灌注成像的时间很长，往往会错过最佳溶栓时间窗。而 CT 平扫与脑 MRI 或灌注成像相比更快速、费用更低。那么，通过 CT 平扫所确定的醒后卒中患者，在醒后 4.5 h 内给予替奈普酶静脉溶栓治疗的功能结局会如何？

1 溶栓前影像学检查的评估

缺血半暗带是指与相同血管供血区内脑梗死核心周围的血流低灌注区，该区域神经细胞因缺血发生生理生化异常并导致功能障碍，但尚未死亡，及时改善低灌注状态可恢复正常功能，否则可恶化进展为梗死灶而加重脑损害。

脑梗死发生数小时后，CT 平扫上可出现「豆状核模糊征、岛带征或脑实质低密度征」等组织密度改变，这些早期征象常提示为不可逆梗死核心。ASPECTS 是一种基于 CT 平扫量化早期脑梗死征象的方法。

MR 灌注加权成像（PWI）/DWI「不匹配」或 FLAIR/DWI「不匹配」等方法，可高效完成对缺血半暗带的临床评估。

2 替奈普酶静脉溶栓临床应用推荐

近年来，替奈普酶（TNK）在急性脑梗死的临床应用已取得了突破性的临床研究成果。包括 EXTEND-IA TNK 研究、AcT 研究、TRACE-II 研究均获得了阳性结果。

替奈普酶为 rt-PA 的变构体，与 rt-PA 相比，TNK 血浆初始半衰期由不足 5 min 提高至约 24 min，纤维蛋白特异性提高 14 倍；用药时用无菌注射用水溶解后 5～10 s 内静脉注射完毕。TNK 还具备血管开通率更高、全身出血风险更低等风险。

现将相关指南《急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识 2022》、《急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识 2021》推荐意见整理如下：

>> 发病 4.5 h 内符合 rt-PA 静脉溶栓适应证的 AIS 患者，静脉注射 TNK 有效且安全性好（I 级推荐，A 级证据）。

>> 对于发病 4.5 h 内拟行静脉溶栓的患者，应尽快行 CT 平扫排除出血，不推荐行多模影像学检查评估缺血半暗带而延误静脉溶栓时间（I 级推荐，A 级证据）。

>> 对于发病 4.5 h 内伴有大血管闭塞并拟行桥接取栓的 AIS 患者，0.25 mg/kg TNK 较标准剂量 rt-PA 静脉溶栓显著提高再灌注率，并缩短动脉穿刺时间（Ⅱ级推荐，B 级证据）。

>> 急性脑梗死静脉溶栓推荐使用 TNK 剂量为 0.25 mg/kg 静脉注射，最大剂量不超过 25 mg（I 级推荐，A 级证据）。

>> TNK 0.25 mg/kg 与标准剂量 rt-PA 静脉溶栓治疗 AIS 的安全性相似，未增加颅内出血风险（A 级证据）。

>> 对于发病时间不明或距最后正常时间超过 4.5 h 的患者，可考虑使用 MRI 检查，以 FLAIR/DWI「不匹配」来评估缺血半暗带，筛选静脉溶栓可能获益的患者（II 级推荐，B 级证据）。

>> 发病时间超过 4.5 h 或发病时间不明者，经多模式影像评估存在「不匹配」，可行静脉溶栓治疗（II 级推荐，B 级证据）。

>> 对发病 4.5～24 h，或起病时间不明、但距最后正常时间小于 24 h，伴有大血管闭塞且存在灌注不匹配的 AIS 患者，TNK 静脉溶栓治疗的有效性和安全性有待进一步研究证实（Ⅲ 级推荐，C 级证据）。

临床问题：

醒后卒中约占全部 AIS 患者 14%～27%，由于卒中发病时间不明，患者通常难以按照现有时间窗概念采取静脉溶栓治疗。在醒后卒中患者中，采用 TNK 静脉溶栓治疗的获益仍需进一步研究。

3 最新研究：

醒后 4.5 h 内，CT 平扫后给予 TNK 静脉溶栓治疗的疗效

近期发表于 Lancet Neurol 的一项针对醒后卒中的研究：醒后卒中患者溶栓治疗随机对照试验（TWIST 研究），探讨了 CT 平扫选择的醒后卒中患者在醒后 4.5 h 内给予 TNK 静脉溶栓治疗是否能改善功能结局。

这项研究是一项多中心、非盲的随机对照试验，终点评估采用盲法，在 10 个国家和地区的 77 家医院进行。全组共 578 例患者。纳入标准：年龄 ≥ 18 岁、觉醒时有急性缺血性卒中的症状、四肢无力、NIHSS 评分 ≥ 3 分或失语、已行脑 CT 平扫检查，以及觉醒后 4.5 小时内有可能接受 TNK 治疗。TNK 剂量：0.25 mg/kg，最大 25 mg，单次静脉注射。

结果显示：

1）根据 90 d 的 mRS 评分，用 TNK 治疗与更好的功能结果无关：

2）90 d 内的死亡率在两组间无显著差异（TNK 组 28 例，对照组 23 例）：

各治疗组累积死亡风险的 Kaplan-Meier 图

症状性颅内出血 TNK 组 6 例（2%），对照组 3 例（1%）；而任何的颅内出血 TNK 组 33 例（11%），而对照组 30 例（10%），无明显统计学差异：

注：*Included in safety population. †Excluded from complete case analysis

研究结论：

在使用脑 CT 平扫筛选后，使用 TNK 治疗醒后卒中患者，与对照组（未溶栓）相比，并没有导致更好的功能结局。

尽管 TNK 组有更多例数的患者达到 mRS 0～1，但死亡、症状性出血和任何颅内出血的风险在 TNK 组和对照组之间没有差异。安全性方面与先前使用 MRI 或 CT 灌注成像选择患者的试验记录相似。目前的证据不支持在平扫 CT 选择的患者中使用 TNK 治疗。

但这项研究也给临床一些启发，醒后卒中患者是潜在的、巨大的静脉溶栓获益人群，仍需要进一步筛选可能获益的人群和更优的治疗方式。

专家解读

醒后卒中是临床上经常遇到的情况，既往研究这些病例多被排除在静脉溶栓治疗之外，使得部分可能从溶栓中获益的病人失去机会。

近年来，不断探索如何筛选出可能的获益病人，一般较为认可的方法是用  Flair/DWI 的不匹配来间接推定发病时间，对适宜病人行溶栓治疗。为了简化流程，减少时间延误，也有尝试采用 CT 平扫来筛选病人，但由于发病初期 CT 上往往不易出现梗死迹象，因而这一方法仍处于探索阶段。

正如近期发表在 Lancet Neurol 上的一项研究：醒后卒中患者溶栓治疗随机对照试验（TWIST），是以 CT 平扫来筛选患者，结果使用 TNK 治疗醒后卒中患者，与对照组相比，并没有显示更好的功能结局，死亡与出血并发症方面两组相似。结论不支持在非对比 CT 选择的患者中使用 TNK 治疗。

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投稿｜zhangjing3@dxy.cn

题图｜站酷海洛  文图｜参考文献

参考文献：

[1] 陈会生, 杨清武, 程忻. 急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识 [J]. 中国神经精神疾病杂志,2022,48(11):641-651.

[2] 党超, 卢洁, 宋海庆, 吴波, 余剑, 曾进胜. 急性脑梗死缺血半暗带临床评估和治疗中国专家共识 [J]. 中国神经精神疾病杂志,2021,47(06):324-335.

[3] Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2023;22(2):117-126.