高同型半胱氨酸血症有何危害?如何诊治?一文读懂!

高同型半胱氨酸血症有何危害?如何诊治?一文读懂!

非原创 作者:韩国将 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-03-12 19:58

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同型半胱氨酸 ( homocysteine,Hcy) 简称血同,是一种含硫氨基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物,Hcy 在人体内通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程:

甲基化途径

叶酸途径:通过 5 – 甲基四氢叶酸(原料为叶酸)提供甲基,在甲硫氨酸合成酶(MS)的催化下,以维生素 B12 作为辅酶,促进 Hcy 再甲基化生成甲硫氨酸。

甜菜碱途径:直接为 Hcy 提供甲基生成甲硫氨酸。

转硫化途径

Hcy 与丝氨酸在胱硫醚 β 合成酶(CBS)催化下生成胱硫醚,在胱硫醚裂解酶的作用下生成半胱氨酸,最后生成丙酮酸、硫酸和水,辅酶为维生素 B6。

目前推荐将成人血中总 Hcy ≥ 10 μmol/L 定义为高同型半胱氨酸血症(孕妇和儿童属于特殊人群, 宜低于成人参考值),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态,损伤细胞、组织、器官,与高血压、高血脂、高血糖一样,是判定健康风险的重要指标之一。

#1 高血同的危险因素

遗传因素:Hcy 代谢的某些关键酶失活,如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、CBS、MS、胱硫醚 β 裂解酶(CBL)、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT),MTHFR C677T 基因多态性和突变。

营养及生活方式:饮酒、吸烟等不良生活方式引起叶酸、维生素 B12 和 B6 的消耗过多或摄入过少,导致 Hcy 升高。

年龄和性别:Hcy 随着年龄升高而升高,男性高于女性,女性绝经后高于绝经前。

疾病和药物:肾功能不全、甲状腺功能减退、硬皮病、贫血和恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿剂、烟酸等药物可使 Hcy 水平升高。

   #2   

高血同导致损伤的机制

1)S-腺苷甲硫氨酸(SAM)抑制或受阻,影响 DNA、RNA 合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡;导致 DNA 甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等;

2)转硫通路受阻,影响谷胱甘肽的生成,造成氧化损伤;

3)促进平滑肌增殖,引起血管硬化;

4)引起低密度脂蛋白胆固醇氧化;

5)诱发内质网应激,造成蛋白质功能缺失;

6)抑制一氧化氮(NO)的合成,并且自身氧化生成的活性氧自由基家族与 NO 反应,生成过氧亚硝酸盐;

7)促发机体发生免疫炎性反应,引起或加重疾病。

   #3   

高血同与疾病的关系

脑卒中:高血同是引发脑卒中的独立性危险因素,Hcy 高于 10.50 μmol/L 人群的卒中风险增加到 4.2 倍。

痴呆:Hcy 作为神经毒素,通过断裂 DNA 引发细胞凋亡,促进神经变性,包括阿尔茨海默病、帕金森病等和血管性痴呆等。Hcy 可用于预测 AD 的风险。

心血管疾病:同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集可导致动脉粥样硬化形成,动脉易损斑块形成并阻塞血管,进而导致心血管事件。

高血压:Hcy 促进钠重吸收,刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性,从而导致高血压。高血压的患病率与 Hcy 水平呈正相关。

糖尿病并发症:伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。Hcy 升高会导致糖尿病神经病变和糖尿病肾病风险增加。

慢性肾脏病:高血同与肾功能减退相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素。对于肾透析患者来说,Hcy 较高者的 5 年生存率更低。

骨骼:高血同可损害成骨细胞和破骨细胞,破坏胶原分子的交联,减少骨量,导致骨强度降低。高血同和 MTHFR C677T 位点 TT 基因型患者发生骨折的风险增加。

妊娠期疾病:高血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。Hcy 越高的的孕妇,生育先天性心脏病患儿的风险也越高。

男科疾病:高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症。Hcy 水平越高,精子浓度及活力越低。Hcy 与男性勃起功能障碍(ED)显著相关,改善 Hcy 可以预防 ED。

肿瘤:肿瘤与 DNA 合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现 Hcy 在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中显著升高,可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。

肝脏疾病:肝脏是 Hcy 代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。高血同又能增强氧化应激,引起肝脏脂质过氧化,诱导肝细胞损伤和凋亡,加重肝损伤。

此外,高血同还与胃肠疾病、血脂密切相关。

    #4    

高血同相关实验室检查

临床可开展 Hcy、叶酸、维生素 B12、叶酸代谢基因等四项检测(见表 1),明确 Hcy 升高的原因。

表 1 血同相关检测项目及参考值范围

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备注:Hcy、叶酸、维生素 B12 的参考值范围随着检测方法的不同结果也略有差异。既往将 Hcy 正常参考值设定为 4~15 μmol/L,其上限与共识中推荐的高血同诊断标准(≥ 10 μmol/L )不一致。

    #5    

高血同的管理与治疗

01. 健康生活方式干预

1)调整饮食

  • 多吃绿叶蔬菜、水果、糙米、全麦食品等粗粮;

  • 每日饮用低脂牛奶或低脂酸奶 300 克;

  • 少吃油,不吃肥肉,避免油炸食品;

  • 瘦肉每日 40~75 克,水产每日 40~75 克,蛋类每日 40~50 克;

  • 每周吃 5 次豆类,每次约 50 克;

  • 每月吃 2~3 次动物内脏,每次约 25 克;

  • 限制饮酒,一天饮用的酒精量男性不要超过 25 克(即啤酒 750 mL、或葡

萄酒 250 mL、或高度白酒 1 两)、女性不要超过 15 克。

2)改变生活方式

  • 戒烟;

  • 适当参加体育运动,可以采取有氧运动和阻力训练相结合的方式改善身体机能。

02. 营养补充治疗

1)叶酸

降血同机制:作为甲基载体提供甲基给 Hcy 生成甲硫氨酸。

推荐用法:0.8 mg/d 是降低血同的最佳剂量,大剂量(大于 1 mg/d)可能会掩盖维生素 B12 缺乏,引起锌的缺乏。长期大剂量服用还会增加癌症风险。

2)维生素 B12

降血同机制:负责将 5 – 甲基四氢叶酸的甲基转移给 Hcy。

推荐用法:4.8 μg/d,餐后口服吸收好。缺乏维生素 B12 或有基因缺陷时可以加大剂量或补充甲钴胺。

3)维生素 B6

降血同机制:Hcy 转硫途径和生成 5,10 – 亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。

推荐用法:2.8 mg/d。

上述 3 种药物联合使用*时降低 Hcy 作用明显优于单用*。

4)天然甜菜碱

降血同机制:作为 Hcy 再甲基化途径的甲基供体。

推荐用法:1000 mg/d。餐后补充效果佳。

5)磷脂碱胆碱

降血同机制:在体内转化为甜菜碱提供甲基。

推荐用法:个别研究结果显示 2.6 g/d 可以有效降低空腹 Hcy。

6)3 + X 的复合营养素方案

即天然甜菜碱 + 叶酸 + 维生素 B6 + 辅助营养素。

推荐每天补充 1000 mg 天然甜菜碱、0.8 mg 叶酸、2.8 mg 维生素 B6、2.8 mg 维生素 B2 以及 4.8 μg 维生素 B12。

7)精准补充

临床中可以根据 MTHFR、MTRR 基因的多态性结合叶酸、维生素 B12、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案,推荐方案见表 2。

表 2 不同基因型营养素推荐方案

[]

#6  

要点总结

Hcy 通过再甲基化和转硫化通路完成代谢过程。

高血同通过甲基化和转硫化异常以及其他机制共同促进多种疾病的发生发展,与心脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤、高血压等密切相关。

开展 Hcy 四项检测指标(Hcy、叶酸、维生素 B12、基因多态性),有助于临床采取恰当的干预措施。

目前推荐复合营养素补充和基于个体基因多态性的精准补充方案治疗高血同。

首发|丁香园内分泌时间

投稿|zhangjing3@dxy.cn

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参考文献:

中国营养学会骨健康与营养专业委员会, 中华医学会肠外肠内营养学分会, 中国老年医学学会北方慢性病防治分会. 高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识.

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