一文读懂肝豆状核变性
原创 作者:韩国将 公号:丁香园神经时间 发布时间:2023-02-28 22:06
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肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称 Wilson 病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因 ATP7B 编码一种铜转运 P 型 ATP 酶，该基因的致病变异导致 ATP 酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。
大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）等表现。
一、临床表现
Wilson 病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表 1）。
表 1. wilson 病患者各器官系统临床表现
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二、辅助检查
角膜 K-F 环：K-F 环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜 K-F 环。
铜代谢相关生化检查：
血清铜蓝蛋白：Wilson 患者一般 ＜ 200 mg/L（正常值 200～500 mg/L）
24 h 尿铜：Wilson 患者 24 h 尿铜 ≥ 100 ug（正常人小于 100 ug）
颅脑 MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病的患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有指导意义。
三、诊断标准**
对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑 Wilson 病的可能性。
诊断要点推荐如下：
（1）神经和（或）精神症状；
（2）原因不明的肝脏损害；
（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；
（4）角膜 K-F 环阳性；
（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。
符合（1 或 2）+（3 或 4）或（1 或 2）+ 5 时均可确诊 Wilson 病；符合 3 + 4 或 5 但无明显临床症状时则诊断为 Wilson 病症状前个体；
符合前 3 条中的任何 2 条，诊断为「可能 Wilson 病」，需进一步追踪观察，建议进行 APT7B 基因检测，以明确诊断。
四、治疗**
Wilson 病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：
（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表 2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表 3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。
对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。
手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。
表 2. 临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍
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表 3. 低铜饮食原则
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五、预后**
Wilson 病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。
然而，Wilson 病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson 病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。
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策划 | 时间胶囊
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参考文献：
中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国肝豆状核变性诊治指南 2021[J]. 中华神经科杂志 2021 年 54(4): 310-319.
