2024 年 12 月 18 日 ，「优享革新：重症肌无力的靶向治疗探索之旅系列会」第二期线上会议成功举办，本次会议特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院卜碧涛教授担任大会主席，中山大学附属第一医院冯慧宇教授、首都医科大学附属北京天坛医院王化冰教授、新疆维吾尔自治区人民医院玛依努尔·买买提教授展开专题讲座，围绕重症肌无力（MG）疾病特征和诊疗进展、MG 国内外诊疗指南更新要点、C5 补体抑制剂研究进展等话题进行深度探讨。本文撷取精华以飨读者。
聚焦 MG 疾病特征和诊疗进展，洞见 MG 治疗新策略
冯慧宇教授指出，MG 是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病[1]，患者多种器官感染、严重感染、机会性感染、感染相关死亡风险均显著高于一般人群[2]。我国 MG 患者基数大，误诊率高达 58.3%，造成诊断延迟，1/3 左右患者经现有治疗后仍会出现疾病复发或加重[3,4]，疾病负担沉重。
近年来，随着基础研究的深入，靶向 MG 关键发病机制的新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂、C5 补体抑制剂、B 细胞耗竭剂等新型疗法不断涌现[5-7]，MG 的治疗目标升级为 MG 治疗应达到微小状态（MMS）或更好且治疗相关副作用（CTCAE）≦ 1 级[1,8]。2022 日本指南进一步提出 MG 治疗应追求尽早达标[9]，助力患者病情长期维持在稳定状态[10]。最新 Nature 综述主张，分子疗法新时代的 MG 治疗决策应综合「标准疗法 + 分子疗法」，即使用以 FcRn 抑制剂和补体抑制剂为代表的新型分子疗法（图 1）[11]。
图 1 MG 标准疗法 + 分子疗法治疗决策流程
AChE-I：胆碱酯酶抑制剂；EOMG：早发型重症肌无力；CAAR-T：嵌合自身抗体受体-T 细胞；CAR-T：嵌合抗原-T 细胞；BCDA：B 细胞耗竭剂；MuSK-MG：肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性 MG；AChR-MG：乙酰胆碱受体抗体阳性 MG
深入解读国内外最新指南，剖析 MG 靶向药物的治疗地位
王化冰教授表示，达到 MMS 代表患者病情稳定、肌无力危象和 MG 恶化风险低[12,13]。但由于 MMS 基于医生评价且相对模糊、缺乏客观性，越来越多的临床试验使用基于 MG日常生活量表（MG-ADL）评估的最小症状表达（MSE）作为评价指标，MSE 定义为 MG-ADL 得分为 0～1[14,15]。
MG 传统疗法通常起效较慢，临床实践中早期 MSE 达标率欠佳[1,15,16]。综合 FcRn 抑制剂罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab）、艾加莫德、巴托利单抗的 Ⅲ 期临床研究结果发现，FcRn 抑制剂治疗全身型 MG（gMG）在首个治疗周期（4 周或 6 周）中即可实现 MSE 快速达标，快速有效改善患者的生活质量（图 2）[17-19]。
图 2 3 项 Ⅲ 期临床研究首个治疗周期的 MSE 达标率
危象前状态是肌无力危象前数天或数周患者出现快速恶化的状态，及时干预有助于阻断病情向肌无力危象发展，我国《MG 危象前状态管理专家共识（2024） 》指出，一旦判定患者处于 MG 危象前状态，应尽快启动快速起效治疗，包括免疫球蛋白输注（IVIg）、血液净化疗法和靶向疗法（FcRn 抑制剂、C5 补体抑制剂），但血浆置换、IVIg 往往可引起诸多不良反应，部分患者需慎用或禁用[20]。多项研究发现，新型靶向疗法治疗 gMG 1 周即可快速改善 MG-ADL 评分，且总体安全性良好[17-19,21-24]。其中，罗泽利昔珠单抗和艾加莫德对白蛋白水平无明显影响，致 MG 加重、危象和复发性感染的风险较低[17,18,25,26]。
难治性 MG 通常具有更重的疾病负担，MuSK-MG 相对 AChR-MG 更加难治[27,28]，给临床治疗带来更大挑战。最新国内外指南共识一致推荐靶向药物用于难治性 MG 治疗，总体而言，AChR-MG 推荐使用 FcRn 抑制剂或 C5 补体抑制剂，B 细胞耗竭剂相对次选；MuSK-MG 可优先使用 B 细胞耗竭剂，尝试使用 FcRn 抑制剂[5-7,29]。研究发现，利妥昔单抗和罗泽利昔珠单抗均可有效治疗更为难治的 MuSK-MG 患者[17,30]。其中，罗泽利昔珠单抗是目前国际上唯一获批用于 MuSK 抗体阳性 MG 的药物[31]。
全面盘点，C5 补体抑制剂在 MG 中的治疗进展
玛依努尔·买买提教授介绍，补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，当补体失调或过度激活时，补体可攻击宿主细胞并导致炎症[32,33]。AChR 自身抗体可激活补体途径，激活 C5 转化酶，促进膜攻击复合物（MAC）形成攻击突触后膜，导致神经肌肉接头功能破坏，神经肌肉传递受损，从而表现为肌无力[34]。因此，C5 补体通路是 MG 治疗的重要靶点。
目前，靶向 C5 补体的药物可分为单抗、多肽、siRNA 三类，全球已获批的 C5 补体抑制剂包括多肽类的 Zilucoplan 以及单抗类的依库珠单抗和瑞利珠单抗。其中，Zilucoplan 是全球首个皮下注射补体 C5 抑制剂，也是截止目前唯一可自行给药的 gMG 靶向疗法[31]。其治疗关键 Ⅲ 期研究（RAISE 研究）已证实其可迅速缓解 AChR-gMG 患者的症状，提高患者生活质量[22]。
RAISE-XT 是一项正在进行的长期开放标签研究，旨在评估 Zilucoplan 长期治疗成人 gMG 的安全性和有效性，该研究在 2024 美国神经肌肉和电生理诊断医学协会（AANEM）年会上公布的数据表明，Zilucoplan 治疗 gMG 1 周即可快速改善 MG-ADL 评分，疗效持续至第 120 周，安慰剂转换组具有同样的获益[35]；可有效提高 MG-ADL、QMG 应答率和 MSE 达标率并维持在高水平，持续至第 120 周（图 3）[36]；第 120 周时，61.1% 患者减量或停用糖皮质激素（CS），患者 CS 平均剂量大幅降，但仍能维持疗效[35]；Zilucoplan 长期安全性良好，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）大多数均为轻中度[36]。
图 3 Zilucoplan 持续治疗 120 周的 MG-ADL、QMG 应答率和 MSE 达标率
MG0017 研究是一项多中心、开放标签、单臂研究 3b 期研究，旨在探索静脉注射 C5 补体抑制剂转换为 Zilucoplan 皮下注射的疗效与安全性。该研究在 2024 AANEM、AAN 年会上公布的数据表明：改用 Zilucoplan 治疗后，自基线至 12 周，约 75% 的患者 MG 症状改善或未恶化（图 4）[37]；由静脉 C5 补体抑制剂转换为 Zilucoplan 治疗安全性良好，未引起安全性顾虑[38]。
图 4 改用 Zilucoplan 治疗后，自基线至 12 周 MG-ADL、QMG 评分最小变化值
启迪学术智慧，碰撞思想火花
随后，在学术讨论环节，全体与会专家围绕国内 MG 现阶段临床治疗目标及未来治疗方向、FcRn 抑制剂和 C5 补体抑制剂的选择建议、患者如何参与 MG 治疗决策等话题展开了深入讨论。
所有与会专家均指出，目前国内 MG 现阶段的临床治疗目标已与国际接轨，同样强调「症状最佳控制 + 耐受性良好」双达标。冯慧宇教授表示，但关于「尽早达标」还有很多问题（例如：如何界定尽早达标,提前 2 年、1 年还是半年？具体该选用何种药物助力尽早达标？）需要在未来进行更深入的探索。王化冰教授认为，MG 未来治疗应越来越趋向更高效、更便捷的治疗方式。
谈及 FcRn 抑制剂和 C5 补体抑制剂的选择建议，玛依努尔·买买提教授表示，临床医生应考虑药物适应证、相关指南推荐、药物临床研究结果、患者真实应答情况、药物依从性等多方面因素，为患者制订个体化治疗方案。
谈及患者如何更好地参与 MG 治疗决策，冯慧宇教授认为，应开发一些患者自我监测的软件（包含 MG-ADL、QMG 等评分量表），并制作使用说明视频，让患者在家就能上传相关数据，以便医生实时监测、及时调整治疗策略。
小结
最后，卜碧涛教授总结道，本次会议三位专家详细梳理 MG 治疗理念的变革及新药进展，总的来说，长期管理在 MG 治疗中十分重要，良好的医患协作是解决患者问题的根本，有效的靶向药物是治疗 MG 重要的武器。期待未来 MG 治疗领域的靶向药物能不断涌现，为临床 MG 治疗提供更多选择。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：韩雪珂
项目审核：昝秋欣
题图来源：图虫创意
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