近日，由中国卒中学会编写的《中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南 2024》（以下简称《指南》）重磅发布。
《指南》正式提出，特定条件下，缺血性卒中患者使用药物进行静脉溶栓治疗的时间窗口，可以由此前的 4.5 小时以内，延长至 24 小时。
这也是世界范围内，首次有指南正式将溶栓治疗时间窗延长至 24 小时。
重磅顶刊研究发布，中国学者率先改写指南
卒中是中国乃至全球的主要死亡原因之一，具有高死亡率和高致残率的特点。我国每年约有 200 万卒中新发病例，其中缺血性卒中约占 80%。
《中国脑卒中防治指导规范（2021 年版）》指出，当前公认的静脉溶栓的时间窗为发病 4.5 小时内或 6.0 小时内。对于发病时间在 6～9 小时、甚至 9 小时以上的患者群体，虽然有一定临床研究，但证据仍不够明确。
但在真实的临床救治中，4.5 小时的时间窗转瞬即逝。
有数据显示，我国约有 67% 至 75% 的急性缺血性卒中患者到院时间超过 4.5 小时或发病时间不明。
「现实中，很多脑梗患者从发病至到达医院都会超过 4.5 小时，加上基层医院再灌注治疗能力不普及，因此溶栓时间扩窗对急性脑梗患者来说意义重大。」首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军这样说。
王拥军教授不仅是本次《指南》的专家组成员之一，《指南》的更新也正是基于王拥军团队于 2024 年 6 月 15 日在 NEJM 发表的重磅研究成果 Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy（TRACE-Ⅲ 研究）。
论文截图
TRACE-Ⅲ 研究入组 516 例大血管闭塞所致缺血性卒中患者，其中 264 名随机分配接受替奈普酶治疗，252 名接受标准药物治疗。不到 2% 的患者（替奈普酶组 4 名，标准治疗组 5 名）接受了挽救性血管内血栓切除术。
结果显示，替奈普酶治疗导致 90 日改良 Rankin 量表评分为 0 或 1 的患者比例高于标准药物治疗（33.0% vs. 24.2%；相对率为 1.37；95% 置信区间为 1.04 至 1.81；P=0.03）。替奈普酶组 90 天死亡率为 13.3%，标准药物治疗组为 13.1%，治疗后 36 小时内有症状的颅内出血发生率分别为 3.0% 和 0.8%。
试验结果显示，与标准药物治疗相比，在卒中发作后 4.5 至 24 小时内使用替奈普酶治疗的患者残疾率较低，生存率相似。
论文共同第一作者之一，北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任熊云云表示，急性缺血性卒中发病后的 24 小时内，如果患者大血管闭塞但影像学显示大脑存在「半暗带」。
这意味着这部分脑组织介于正常与梗死之间，恢复正常血流后功能仍然可能恢复，能让患者免于致残或减轻致残程度。因而，抓住这个关键的窗口期变得尤为重要。
在 TRACE-III 研究中，团队引入了人工智能技术，自主研发了 iStroke 急性卒中智能影像决策平台，对头部影像进行快速分析评估，找准关键的「半暗带」。
研究认为，针对发病 4.5 小时至 24 小时的大血管闭塞脑卒中患者，在 iStroke（人工智能）辅助判断可以溶栓（存在缺血半暗带、且核心梗死体积与缺血半暗带体积的失配比达到一定比例）的前提下，使用替奈普酶进行溶栓是安全有效的，患者致残率降低 9%。
「这是世界上第一次证实静脉溶栓时间窗拓宽到 24 小时内安全有效。」熊云云说。而这也是中国学者在全球范围内，首次将脑中风患者溶栓时间窗从 4.5 小时延长至 24 小时。
NEJM 随研究同刊配发的社论认为，TRACE-III 研究的结果是「急性卒中治疗激动人心的进展」，具有「深远的全球意义」。
社论指出，如果这项结果能够在其他人群中获得重复，将在国际范围内改善大血管闭塞卒中患者的功能结局，特别是对于缺乏开展血管内取栓术资源的地区。
重磅指南更新，哪些值得关注？
基于 TRACE-III 等最新研究结果，中国卒中学会成立编写组，对急性缺血性卒中再灌注治疗领域的研究进行检索（检索时间截至 2024 年 9 月 30 日），最终形成了最新版《中国卒中学会急性缺血性卒中再灌注治疗指南》。
指南截图
在什么情况下能够将溶栓时间窗拓展到 24 小时，指南引用了 2 项研究。
除了上面提到的 TRACE III 研究外，TIMELESS 是一项安慰剂对照的 III 期临床研究， 纳入了 458 例超时间窗（4.5～24h）的急性缺血性卒中患者，患者随机接受 0.25mg/kg 替奈普酶（228 例）或安慰剂（230 例）治疗。
影像学纳入标准为经 MRA/CTA 证实存在颈内动脉、大脑中动脉 M1 或 M2 段闭塞，CTP 或 PWI 提示存在不匹配（梗死核心体积 <70mL，不匹配比值 ≥1.8，不匹配体积 ≥15mL)。
主要疗效终点分析显示，两组间 3 个月 mRS 评分（用来评价脑卒中患者神经功能恢复状态的量表）分布差异无统计学意义。
编写组对 TIMELESS 和 TRACE 3 研究的数据进行了荟萃分析，结果显示，使用替奈普酶的患者获得 3 个月极好功能结局（mRS 评分 0～1 分）的比例高于对照组，差异具有统计学意义，两组间 72h 症状性颅内出血率、 3 个月死亡率等安全性结局的差异无统计学意义。
指南截图
综上，指南形成了推荐意见：
对于 NIHSS 评分 ≥6 分、发病时间 4.5～24h 内，前循环 LVO 且灌注成像提示梗死核心/低灌注不匹配，但无法进行机械取栓的急性缺血性卒中患者，推荐使用替奈普酶 0.25mg/kg 进行静脉溶栓治疗（I 类推荐，A 级证据）。
此外，考虑到大多数关于超时间窗静脉溶栓的病例中，既包含发病时间超过 4.5 h 的患者，也包含醒后卒中的患者（实际发病时间在随机化前可能 <4.5h）以及发病时间不明的卒中患者。
针对不同人群，指南分别给出了具体推荐意见：
▶ 对于发病时间明确为 4.5～9h，NIHSS 评分 4～26 分，且存在 CT 或 MRI 上梗死核心/低灌注不匹配的缺血性卒中患者，推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I 类推荐，A 级证据）。
▶ 对于醒后或距最后正常时间已超过 4.5h，MRI 检查提示 DWI-FLAIR 不匹配的缺血性卒中患者，推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I 类推荐，A 级证据）。
▶ 对于醒后且在从睡眠中点起时间在 9h 内，NIHSS 评分 4～26 分，CT 或 MRI 检查提示存在梗死核心/低灌注不匹配的缺血性卒中患者，推荐对不适合或未计划进行机械取栓的患者使用阿替普酶进行静脉溶栓治疗（I 类推荐，B 级证据）。
▶ 对于醒后或发病时间不明的急性缺血性卒中患者，如果仅完成 NCCT 检查未见颅 内出血，除临床试验外，不推荐使用替奈普酶进行静脉溶栓治疗(III类推荐，B 级证据)。
本次《指南》的更新，意味着我国在卒中治疗领域的重大突破。
《健康中国行动——心脑血管疾病防治行动实施方案（2023～2030 年）》要求，到 2030 年，国内所有二级及以上可收治脑血管病的医疗机构全部开展静脉溶栓治疗，中国缺血性卒中患者静脉溶栓比例提升至 80%，这一目标实现后，预计每年可减少约 43.5 万人因卒中致残。
「我国是缺血性卒中发病的大国，我们要研发适合中国人的药物和器械、设备，更多地改写指南，让缺血性卒中的治疗更快、更方便，让更多的缺血性卒中患者得到及时有效的救治。」王拥军教授说。（策划：z_popeye｜监制：islay）
致谢：本文经 北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任 熊云云 专业审核
题图来源：视觉中国首发：丁香园
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