2024 年 12 月 3 日，「优享革新：重症肌无力的靶向治疗探索之旅系列会」第一期线上会议成功举办，本次会议特邀解放军总医院第一医学中心黄德晖教授担任大会主席，重庆医科大学附属第一医院肖飞教授、广州市第一人民医院汪鸿浩教授、哈尔滨医科大学附属第二医院李磊教授展开专题讲座，聚焦重症肌无力（MG）诊疗、全程管理与分子靶向治疗前沿进展等 MG 诊疗领域热点话题，结合国内外 MG 诊疗临床实践经验进行深度探讨交流，从多维视角助力 MG 管理的优化。本文撷取精华以飨读者。
MG 疾病负担大，新型诊疗手段改变 MG 诊疗格局
肖飞教授指出，MG 是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈「晨轻暮重」，活动后加重、休息后可减轻[1]。眼外肌受累是 MG 最常见的首发症状，见于 80% 以上的 MG 患者[1]。我国 MG 患者数量庞大、每年新增数约 1 万，且 MG 疾病进展较快，部分患者可能出现肌无力危象，需要紧急抢救，甚至造成死亡[1-5]。由于疾病罕见、症状多样，MG 往往面临较高误诊率，近一半患者诊断延迟 > 1 年，带来更沉重的疾病负担[6,7]。在治疗方面，传统的免疫治疗方法尚存在药物疗效、安全性、便捷性的不足等问题[8]，难以满足 MG 患者对病情控制的需求[6,9-11]。
近年来，随着疾病认识加深，MG 诊断和评估的方法愈发完善。2024 年《欧洲神经病学杂志》发布的一则循证专家共识建议，介绍了适合用于临床实践、临床研究及远程会诊的推荐评估工具（图 1）[12]。前瞻性观察性研究发现，MG 复合量表（MGC）、MG-ADL、徒手肌力测试（MMT）评分还可用于预测 MG 疾病恶化[13]。
图 1 临床实践、临床研究、远程会诊中适用的疾病评估工具[12]
注：MG-ADL，重症肌无力日常生活量表；QMG，重症肌无力定量评分；PASS，患者可接受症状状态；EQ-5D，欧洲五维健康量表；EQ-5D-VAS，欧洲五维健康量表-视觉模拟量表；MG-QoL-15r，改良重症肌无力生活质量 15 项评分；EQ-5D-5L，欧洲五水平五维健康量表
在治疗方面，多部 MG 相关指南共识的更新，使得 MG 治疗理念得不断升级：治疗目标方面，提出 MG 治疗应达到微小状态（MMS）或更优且治疗相关副作用（CTCAE）≤ 1 级和尽早达标[1,14,15]；治疗路径方面，欧洲多部指南共识已将新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂、C5 补体抑制剂、B 细胞耗竭剂纳入治疗推荐[16-18]。值得一提的是，2024 年 Nature 上发表了一篇题为《MG：分子疗法时代治疗策略变迁》的综述，主张「新时代 MG 治疗决策应综合标准疗法 + 分子疗法」，其中分子疗法主要是指 FcRn 抑制剂和补体抑制剂[19]，可见 FcRn 抑制剂和补体抑制剂在未来 MG 治疗中的重要地位。
从机制到研究，剖析 FcRn 抑制剂在 gMG 治疗中的价值
汪鸿浩教授介绍，FcRn 是一种在人体广泛表达的受体，通过结合 IgG Fc 段，保护其免受溶酶体降解，从而延长 IgG 在血液中的半衰期[20]。FcRn 抑制剂则通过阻断 FcRn 与 IgG 相互作用，促进致病性抗体的清除[21]。多项研究显示，FcRn 抑制剂可有效降低 gMG 致病性乙酰胆碱受体（AChR）抗体水平、快速降低 MG-ADL 评分、有效改善患者的生活质量[22-24]。
目前，FDA 已批准上市的 FcRn 抑制剂包括罗泽利昔珠单抗 [Rozanolixizumab，用于治疗 AChR 抗体或肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的成人 gMG] 和艾加莫德（用于治疗 AChR 抗体阳性的成人 gMG 患者）[25]。其中，罗泽利昔珠单抗是目前国际上唯一获批用于 MuSK 抗体阳性 MG 的药物[25]。
罗泽利昔珠单抗是一种高亲和力的人源化 IgG4 单克隆抗体，通过 Fab 段 V 区与 FcRn 结合，在酸性和中性环境下均具有高 FcRn 亲和力，降低致病性 IgG 水平的同时，不影响 FcRn 结合白蛋白的结构域[26]。罗泽利昔珠单抗还可以抑制 IgG 补救和回收，降低所有 IgG 亚类的水平，从而减少 NMJ 中的致病性抗体，而不影响其他 Ig 亚型（IgA、IgD、IgE 或 IgM）[26,27]。此外，罗泽利昔珠单抗铰链区 241 残基处含有从丝氨酸到脯氨酸的结构突变，这一突变减少了 Fab 臂交换，稳定了其结构，而稳定的结构使罗泽利昔珠单抗表现出更长的血清半衰期，以及更好的组织分布性[26,28]。值得一提的是，罗泽利昔珠单抗降低 IgG 水平呈现清晰的剂量相关性，更利于预测临床应答的准确性[29]。
MycarinG 研究是罗泽利昔珠单抗治疗 gMG 的关键 Ⅲ 期研究，评估了罗泽利昔珠单抗在 AChR 或 MuSK 抗体阳性的成人 gMG 患者中的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗两个剂量组 MG-ADL、MGC 及 QMG 评分在第 8 天 即可出现明显改善，且在第 43 天相对基线的改善均具临床意义和统计学显著差异（图 2）[22]。此外，在 MuSK 抗体阳性亚组中，罗泽利昔珠单抗的有效性一致，MG-ADL 应答率可达 100%[22]。与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗两个剂量组第 43 天 MG 症状 PRO 量表评分的所有五个量表（包括眼肌无力、延髓肌无力、呼吸肌无力、肌无力易疲劳和身体疲劳）相对基线的改善均更多[22,30]。罗泽利昔珠单抗安全性良好，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）大多数为轻中度[22]。
图 2 第 43 天的 MG-ADL、MGC 及 QMG 评分相比基线平均变化
注：CFB，相比基线变化；CI，可信区间；LS，最小二乘；RLZ，罗泽利昔珠单抗
来自 MycarinG、MG0004 和 MG0007 研究的汇总数据分析，评估了罗泽利昔珠单抗多周期治疗 gMG 的有效性和安全性。结果显示，在罗泽利昔珠单抗第 1 周期（第 43 天）治疗结束时，MG-ADL 应答率为 74.0%、MGC 应答率为 73.2%，QMG 应答率为 68.5%[31]；这些在第 1 周期就显示应答的患者，在后续治疗周期中依然保持高应答率（图 3）[32]。而对于那些在第 1 周期无应答且接受 ≥ 3 个周期治疗的患者，他们在第 2 周期各评分的应答率 > 50%，在第 3 周期这一比例进一步提高至 61.8%～75.0%（图 4）[32]。提示延迟应答患者坚持长期用药也可实现疗效应答。安全性数据显示，罗泽利昔珠单抗多周期治疗 gMG 安全性良好，头痛为发生率最高的 TEAE，发生率在第 1 周期中最高，在后续治疗周期中呈下降趋势[33]。
图 3 罗泽利昔珠单抗第 1 周期应答的患者中，后续治疗周期的应答率
图 4 罗泽利昔珠单抗第 1 周期无应答的患者中，后续治疗周期的应答率
此外，2024 年 10 月发布的一项网状 meta 分析，共纳入 21 项 Ⅱ 期和 Ⅲ 期随机对照试验（包括 1,657 例 gMG 患者），全面评估了 13 种药物（包括 3 种免疫抑制剂和 10 种单克隆抗体）治疗 gMG 的疗效和安全性。结果发现，罗泽利昔珠单抗改善 MG-ADL 的疗效排名第一，QMG、MGC 排名第二[34]，提示该药物可能对 MG-ADL 评分的改善优于其他（包括同机制）药物。
全面盘点，MG 诊断、鉴别诊断的方法及标准
《中国 MG 诊断和治疗指南（2020 版）》推荐：在具有典型 MG 临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下 3 点中的任意一点即可做出诊断：包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗 AChR 等抗体检测；同时需排除其他疾病。所有确诊 MG 患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔 CT 或 MRI），进一步行亚组分类[1]。
其中，抗 AChR 和 MuSK 抗体是国内外 MG 诊断的重要实验室检测指标[35]；条件允许情况下建议将 AChR 抗体和 MuSK 抗体检测作为首选辅助检测手段，检测这两种抗体的常用方法包括放射免疫沉淀法（RIPA）、酶联免疫吸附测定法（ELISA）和细胞免疫荧光法（CBA）[35]。
谈及 MG 的鉴别诊断，李磊教授指出，眼肌型 MG（OMG）需要与眼睑痉挛、Miller-Fisher 综合征、Graves 眼病等眼部疾病以及脑干病变、脑神经麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）或 Kearn-Sayre 综合征等其他疾病进行鉴别诊断[1]；gMG 需要与 Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）、运动神经元病（进行性延髓麻痹）、先天性肌无力综合征、肉毒中毒、吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、炎性肌病、代谢性肌病等疾病进行鉴别诊断[1]。
巅峰论道，共探 MG 诊疗优化策略
随后，在学术讨论环节，全体与会专家围绕 MG 诊断及鉴别诊断的关键点和难点、FcRn 抑制剂的应用时机、患者如何参与 MG 治疗决策等话题展开了深入讨论。
谈及 MG 诊断及鉴别诊断的关键点和难点，肖飞教授表示，神经科医生首先应该充分掌握 MG 的疾病特征及诊断/鉴别诊断要点，确定患者满足 MG 的诊断标准后再进行 MG 鉴别诊断。李磊教授结合自身临床经验指出，目前临床上主要难以鉴别 MG 与进行性延髓麻痹、肌萎缩侧索硬化（ALS）以及 Miller-Fisher 综合征，需要临床医生重点关注。
谈及 FcRn 抑制剂的应用时机，汪鸿浩教授表示，FcRn 抑制剂可用于对症治疗和/或免疫抑制剂治疗控制不佳的难治性严重 MG 患者、MG 急性加重和 MG 危象患者（2/3 线治疗）及 MG 危象前状态患者[16,18,36]。肖飞教授补充道 FcRn 抑制剂起效迅速[22,36]，还可用于围手术期 MG 患者。
谈及患者如何更好地参与 MG 治疗决策，汪鸿浩教授表示，临床医生在评估患者病情的基础上，应与患者进行全面沟通，包括告知患者实际病情、可供选择的药物及药物的特点（起效时间、不良反应、价格、可及性），结合患者的经济情况及主要诉求制定治疗方案。黄德晖教授补充道，还需充分告知患者在后续随访过程进行疗效和安全性评估的意义，以便更好地实现 MG 终身管理。
小结
本次会议梳理了 MG 诊断、鉴别诊断、疗效评估方法以及前沿诊疗进展，目前，MG 的治疗已从传统免疫抑制剂时代步入了新型靶向生物制剂时代，期待更多难治性 MG 患者因科技进步得到更多获益。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：韩雪珂
项目审核：昝秋欣
题图来源：图虫创意
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