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作为全球 AD 及神经退行性疾病研究领域的风向标，每年的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）汇聚了国际顶尖科学家、临床研究者和医学专家，共同推动基础研究与临床试验的深度融合，为突破性疗法的研发提供关键指引。作为 CTAD 的重要延续，第二期阿尔茨海默病临床试验大会 2024 中国精粹（Best of CTAD 2024 in China），于 2024 年 12 月 3 日如期圆满举行。
本次会议特邀首都医科大学宣武医院 唐毅教授担任会议主席，CTAD 联合主席及创始人 Jacques Touchon 教授担任学术主持，圣路易斯华盛顿大学 Suzanne Schindler 教授、礼来公司 Ann Hartry 博士展开专题讲座，重点探讨血液生物标志物在 AD 诊断中的应用，通过深入解读国际前沿研究，为临床医生提供切实可行的指导，帮助他们更好地应对诊疗中的挑战。
Suzanne Schindler 教授-研究、临床试验和临床实践中的体液生物标志物
Suzanne Schindler 教授结合最近团队在多个顶级期刊上发表的相关研究，介绍了团队有关体液标志物在 AD 中临床应用的相关成果，她还分享了团队有关体液标志物在包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化在内的其他退行性疾病诊断中的研究成果。
目前常规临床诊断准确率偏低
Suzanne Schindler 教授表明，认知障碍在老年人中非常常见，而这一表现可能由多种不同病因导致。既往的研究表明，对于 AD 的患者来说，出现临床表现前十余年即可出现相关的病理改变，因此，尽快明确患者的诊断显得尤为重要。
遗憾的是，根据目前最新发表的研究成果表明，结合临床表现、CT 及认知测评，全科医生诊断 AD 的准确度仅有 61%，即使对于痴呆症诊断方向的专家，准确度也仅有 73%[1]。
现有标志物诊断价格昂贵难以大规模推广及监测
Suzanne Schindler 教授指出，过去 20 余年的研究已经证实[2]，腰椎穿刺及 PET-CT 等检查淀粉样标志物可以帮助改善诊断准确度，但是上述这些检查设备昂贵，因此难以大规模推广，也很难监测临床的进展过程。而血液标志物相比而言更易得且对设备的要求更低。
pT217/T217（%p-tau217）可以作为有效标志物
Suzanne Schindler 教授分享了所在团队 Nicolas Barthélemy 博士最新的相关研究成果[3]，通过检测了 24 种 tau 蛋白相关的标志物水平，结果表明，脑脊液中的 pT217/T217（%p-tau217）与 Aβ-PET 及 Tau PET 均具有较好的相关性。团队进一步在血液中的研究证实，血浆中 %p-tau217 这一指标的诊断性能相当于甚至优于临床使用的 FDA 批准的脑脊液检测结果[4]。
MTBR-tau243 可能作为新的潜在标志物
Suzanne Schindler 教授分享了所在团队 Kanta Horie 博士发现的一个新的主要生物标志物，MTBR-tau243[5]。结果表明，MTBR-tau243 与 Tau PET 的相关性最强，同时也与 Aβ-PET 具有一定的相关性，因此可以特异性反应 tau 病理相关变化。同时，Suzanne Schindler 教授分享了团队的未发表成果也证实了血液 MTBR-tau243 对 tau 病理的潜在诊疗价值。
AD 的随访推动早期标志物的识别
Suzanne Schindler 教授分享了后续的潜在方向，既往研究已表明[6]，针对常染色体显性 AD 患者的随访评估了在症状发作前 30 年脑脊液蛋白质组学相关蛋白的演变过程，同时近年来也有研究关注了散发 AD 患者中生物标志物在疾病中的变化过程，这可能也会推动后续新的潜在的早期标志物的开发及对于疾病进展过程的进一步监测[7]。
血液标志物检查简单易行，可用于患者筛选及监测
众所周知，脑脊液检查由于其有创性及对于检测实验室的要求因此难以进一步推广，血液标志物简单易行更易于被患者接受，然而此前一直的难度是血液标志物是否可以用于患者的检测。近年研究证实，在不同种族及肤色的人群中，血液相关标志物均具有较好的准确度和一致性，因此可以用于对于患者的筛查及辅助无法完成脑脊液等评估的患者的诊断[8]。
近期 Suzanne Schindler 教授团队对于多种血浆生物标志物进行了头对头研究，证实了血浆 p-tau217 的诊断价值。因此，基于上述这些成果，NIA-AA 对于 AD 的诊断标准进行了更新，将 p-tau217 及 %p-tau217 等血液标志物加入了新的诊断和分期标准[9,10]。
图 1 NIA-AA 提出的最新 AD 诊断和分期标准，增加了包括 p-tau217 及 %p-tau217 在内的血液标志物
Ann Hartry 博士-真实世界研究改善 AD 患者结局
目前现有的研究主要是基于一定的纳入排除标准去进行筛选，因此，在排除其他变量对结果干扰的同时也在一定程度上无法代表真实世界各种复杂情况。比如这些标记物是否在所有人群及样本中均具有代表性，这些可能需要针对真实人群的进一步研究。而真实人群本身具有极强的复杂性，对于这类数据该如何收集，对此，礼来公司的 Ann Hartry 博士为我们带来了主题分享《真实世界研究改善 AD 患者结局》。
真实世界数据更具参考性
真实世界数据可以提供比临床试验更广的人群，减轻参与者的负担。同时，真实世界数据的美妙之处也在于以较少的代价可以提供参与者的长期随访数据，进一步推动包括 AD 患者的诊断相关生物标志物在内的研究，甚至是指南的革新。
图 2 真实世界研究对 AD 领域的助益
Ann Hartry 博士提出，目前刚刚推出的 InRAD 计划可以对于有价值的真实世界的 AD 数据进行汇总，通过中央数据平台对于 AD 数据进行汇总及分析，从而收集到全球多个国家真实 AD 患者的数据。
ALZ-NET 网络是一个自愿收集 AD 患者的相关信息网络，目前主要局限于美国地区，但是后续也希望能够进一步扩展到其他国家，通过对于真实世界患者的信息汇总，来使更多的患者获益。PEARL 平台也是一个于真实世界患者的数据收集平台，通过对于医保等其他信息平台中数据的二次收集，可以用于对相关数据进行进一步评估。
圆桌讨论：真实世界研究与体液标志物交汇
在最后的讨论环节，中外专家围绕 AD 体液标志物、真实数据相关研究等方面进行了深入讨论。
关于高质量真实世界研究，Ann Hartry 博士提出，队列的建立主要基于确立的临床问题，如进行有关民族和种族多样性的研究，就需要纳入足够多样本的人群。对于有关数据的获取和筛选，Ann Hartry 博士提出可以通过获得足够量的数据并且借助于机器学习及 AI 等方式观察数据的趋势并且辅助后续的数据分析。同时如果需要观察 AD 患者功能状态随时间变化，可能需要选择明确诊断的患者，也可以通过构建验证集等来确认这一结果的有效性。
关于脑脊液及血液结果不一致性，Suzanne Schindler 教授提出可能由于患者病理变化水平比较低，因此可能出现结果在临界值附近等情况。对此，她提出可以通过设定两个临界值，高于较高临界值通常有较大把握认定结果为阳性，而低于较低临界值则有较大把握认定结果为阴性，这种「三段式」划界方法可以辅助解决不一致性。同时她表示，后续还会进一步探索以减少中间区域患者数量。
关于 AD 异质性及共病理的问题，Suzanne Schindler 教授提出，目前主要依赖于结合患者临床症状的评估来进行排除和鉴别，但是对于共病理患者，可能需要相关真实世界的研究纳入大量的病例，通过系统观察其后续的表现寻找可能的标志物。
对于真实世界数据辅助血液生物标志物的使用，Suzanne Schindler 教授提出可能需要通过对于真实世界数据的收集和整理来评估现有的血液标志物的使用情况，通过患者随访来跟进最佳结果对应的患者特征，并且通过回溯来进一步探讨最佳结果的可能原因。Ann Hartry 博士提出目前最大的问题可能主要是真实世界数据较为混乱，需要反复在临床研究的确立及真实世界数据的收集中反复试验，这样可以确保我们的相关研究真正可以惠及我们的患者。
最后，唐毅教授总结道：
Suzanne Schindler 教授和 Ann Hartry 博士的两场报告，围绕 AD 血液生物标志物的应用及真实世界的数据收集展开，为中国临床医生提供了许多值得关注和借鉴的内容。从血液标志物的相关结果来看，报告再次强调了血液标志物在 AD 诊断中的可行性及潜在价值，包括 p-tau217 在内的多种标志物可以用于 AD 的诊断及后续监测，这可能可以极大程度的辅助 AD 患者的诊断。
同时，两位教授还深入探讨真实世界研究在 AD 血液标志物中的诊断价值。目前已有相关的真实世界的应用，但目前仍存在很多问题，因此通过对于患者真实情况的观察分析，到发现有关脑脊液及血液结果不一致性等问题，再到提出三段式等可能的解决方案，为中国临床医生在真实世界中进行研究提供了清晰的参考。这些研究成果不仅帮助我们进一步理解了血浆生物标志物的价值，也为未来的本土化应用指明了方向。
相信这些新知识和新思路将对国内的临床诊疗工作带来积极的推动作用，为患者带来更精准的诊断与管理。
下期预告
对于神经内科医生而言，如何进一步优化血液生物标志物的临界值判断？是否能真正实现早期诊断？目前又有哪些新型药物最新的研究进展？这些关键问题，将在下一期 Best of CTAD 2024 in China 会议中深入探讨。
会议将围绕以下两大主题展开：
1. 在不同的认知阶段和年龄中血浆 p-tau217 判断淀粉样蛋白阳性临界值的优化
如何降低年龄等变量、血红蛋白等指标及种族等因素对于阳性临界值的影响？
2. 多奈单抗临床前阿尔茨海默病 TRAILBLAZER-ALZ3 研究的筛选和基线结果
目前正在进行的针对临床前期患者的 TRAILBLAZER-ALZ3 目前取得了哪些结果？
会议时间：2024 年 12 月 16 日（周一）19:30～20:50
汇聚学术精英：由中国科学技术大学附属第一医院 施炯教授担任会议主席，CTAD 联合主席 Bruno Vellas 教授担任学术主持，韩国三星医学中心 Jehyun Ahn 博士、礼来公司 Karen C. Holdridge 博士将发表学术报告，分享他们在 AD 研究领域的最新成果和见解。
如何参加会议？
会前：扫描下方二维码，「点击报名」后即可在开播前收到消息提醒。
会议期间：扫描下方二维码，可直接进入线上直播频道听会。
让我们共同见证阿尔茨海默病领域的最新突破，助力中国临床诊疗水平迈向新高度！
*Wiley 授权有效期为上线后一年，有效期截止后由 Wiley 保留最终解释权
内容策划：文君
内容审核：曹欢
题图来源：Wiley 提供
参考文献
[1] Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, et al. Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA, 2024, 332(15):1245-1257.
[2] Jia J, Ning Y, Chen M, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2024,390(8):712-722.
[3] Barthélemy NR, Saef B, Li Y, et al. CSF tau phosphorylation occupancies at T217 and T205 represent improved biomarkers of amyloid and tau pathology in Alzheimer’s disease. Nat Aging, 2023,3(4):391-401
[4] Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer’s disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med, 2024, ;30(4):1085-1095.
[5] Horie K, Salvadó G, Barthélemy NR, et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med, 2023, 29(8):1954-1963.
[6] Johnson ECB, Bian S, Haque RU, et al. Cerebrospinal fluid proteomics define the natural history of autosomal dominant Alzheimer’s disease. Nat Med, 2023, 29(8):1979-1988.
[7] Li Y, Yen D, Hendrix RD, et al. Timing of Biomarker Changes in Sporadic Alzheimer’s Disease in Estimated Years from Symptom Onset. Ann Neurol,2024, 95(5):951-965.
[8] Molina-Henry DP, Raman R, Liu A, et al. Racial and ethnic differences in plasma biomarker eligibility for a preclinical Alzheimer’s disease trial. Alzheimers Dement, 2024, 20(6):3827-3838.
[9] Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimers Dement, 2024, 20(8):5143-5169.
[10] Schindler SE, Petersen KK, Saef B, et al. Head-to-head comparison of leading blood tests for Alzheimer’s disease pathology. Alzheimers Dement,2024, ;20(11):8074-8096.
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