抗凝治疗是房颤的标准治疗方式，但急性期脑梗死后抗凝有引起梗死后出血转化的风险，合并房颤的卒中最佳抗凝时机目前并不明确。
最为大家熟悉的可能是来自欧洲心律学会和欧洲心脏协会（EHRA-ESC）的「1-3-6-12」原则，但该原则主要为经验性研究，缺乏高级别证据的支持。
近日，病房来了一名大面积脑梗死合并房颤的患者，面对这样的患者如何选择抗凝治疗的时机，成了一个值得思考的问题。
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先看一个病例
一个平平无奇的下午，病房来了一位脑梗死的患者，主诉是「言语不能伴右侧肢体无力 1 小时」。发病后 1 小时于我院溶栓治疗后症状明显好转，溶栓前 NIHSS 评分 15 分（右上 4 + 右下 4 + 失语 3 + 构音 2 + 面瘫 2），现患者仍简单问话可答，右下肢可动，右上肢不能活动，NIHSS 评分 9 分（右上 3 + 右下 2 + 失语 2 + 构音 1 + 面瘫 1）。
既往病史：无特殊。
查体：神清，混合性失语，简单问话可答，作答不清晰，右侧中枢性面舌瘫，右上肢 3 – 级，右下肢 3 + 级。
辅助检查：
头部 MRI 提示：左侧基底节区及大脑皮层脑梗死伴少量出血转化；
心电图监测提示：房颤，左心房-肺静脉 CTA 提示双侧心房大，未见血栓形成。
图 1. 患者溶栓后 24 小时头 MRI
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进一步治疗
面对这样的患者，我们首要的思路是根据「1-3-6-12」原则进行抗凝时机的选择，但在思考进一步的治疗方案的过程中，我们注意到近期发表在《柳叶刀》（The Lancet）上的英国 OPTIMAS 研究团队进行的研究，可能给我们治疗选择提供了一个新的思考方向。
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柳叶刀最新研究
该研究针对合并房颤的缺血性卒中患者的最佳抗凝启动时机进行评估，是目前最大的一项多中心、终点盲法、平行对照的 4 期随机对照研究。纳入了 2019 年 7 月 5 日至 2024 年 1 月 31 日的 100 家医院患者。
图 2. 来源：The Lancet 杂志
研究方法：
本研究的研究组为早期启动直接口服抗凝药（DOAC）（卒中发病后 4 天内），对照组为延迟抗凝（卒中发病后 7～14 天）。
主要结局为多个事件联合构成的复合性结局（包括随机后 90 天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法归类的卒中以及系统性栓塞）。
研究结果：
3621 例患者纳入最终分析，其中早期抗凝组 1814 例，延迟抗凝组 1807 例（平均年龄 78.5 岁，男性 1981 例，女性 1640 例）。
早期抗凝组 1814 例中 59 例（3.3%）发生主要结局，而延迟抗凝组 1807 例中 59 例（3.3%）发生主要结局（aRD 0.000，95% CI 0.011～0.012，非劣效性 P = 0.0003）, 但结果未发现早期抗凝的优效性（优效性 P = 0.96）。
安全性方面，早期抗凝组中 11 例（0.6%）出现症状性颅内出血，而延迟抗凝组中有 12 例（0.7%），两组间无明显差异（aRD 0.001，95% CI 0.004～0.006；P = 0.78）。
图 3. 90 天时主要终点事件的生存分析
进一步进行亚组分析表明，包括卒中严重程度、年龄、性别、是否接受再灌注治疗或既往是否接受抗凝治疗等与临床密切相关的变量，与主要终点事件发生率间均无统计学差异（图 4）。
图 4. 既往抗凝、再灌注治疗、入院及随机化时 NIHSS 评分等临床相关变量亚组分析
研究结论：
OPTIMAS 研究是迄今为止针对缺血性卒中伴心房颤动患者 DOAC 启动时间进行的一项规模最大的多中心 RCT，同时考虑临床上对于中重度卒中患者出血风险的担忧，本研究纳入了大量中度至重度脑卒中患者（14.6%）。
通过对于复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法归类的卒中以及系统性栓塞的主要终点事件进行评估，结果表明早期 DOAC 启动不劣于延迟 DOAC 启动。
本研究对于包括中重度卒中、再灌注治疗及已经使用抗凝药物等临床认为需要延迟启动抗凝治疗的患者进行的亚组分析结果表明，在这些患者中，早期开始 DOAC 也不会带来高的出血风险。
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回到本例
基于上述研究，我们认为尽管患者接受再灌注治疗且梗死面积较大，但考虑再发风险，经科室讨论最终在溶栓后 48 小时开始使用低分子肝素抗凝治疗，5 天后换用了艾多沙班，1 周后患者临床症状明显好转，可辅助下行走，问话可正常作答，复查头 MRI。
图 5. 患者 2 周后复查的头 MRI
OPTIMAS 研究表明，对于即便是大面积脑梗死或者合并再灌注治疗的患者，早期抗凝也并不增加出血性转化等相关事件的风险，因此或许可以适度积极前提抗凝治疗启动时机。本例患者最终恢复良好，也在一定程度上支持了这一观点。
专家点评
脑梗死伴有房颤的患者，何时启动抗凝治疗是临床医师经常遇到的问题。
在做出决定之前，先明确几点：①房颤是否是本次脑梗死的责任病因？②当前再次卒中风险大小？③梗死面积大小？④有否抗凝治疗的禁忌症？明确之后则易于做出治疗时机的选择。脑梗死后启动抗凝的时机，目前国际上多采用欧洲指南推荐的「1-3-6-12 原则」，美国指南推荐发病 4～14 天内启动抗凝治疗。
而近期发表的一项多中心随机对照研究，OPTIMAS 研究，表明早期启动（发病后 4 天内）与延迟启动（7～14 天）抗凝治疗（包括既往认为有较大出血性转化倾向的中-重度脑卒中患者），并未发现两组有统计学差异，这与既往的指南推荐显著不同。这项研究将可能推动脑梗死伴有房颤患者抗凝治疗的早期启动。正如文中提到的现实案例，大面积脑梗死 48 小时时就启动了抗凝治疗，患者结局良好。
审核专家｜高宗恩 胜利油田中心医院神经内科主任医师
投稿｜wangyue5@dxy.cn
策划｜sheldon
文图来源｜作者提供
题图来源｜站酷海洛
参考文献：
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D,et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893–2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210
2. Werring, David J., Dehbi, Hakim-Moulay.,et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet (London, England), 2024,
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