引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫性介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。作为高复发、高致残性疾病，90% 以上为多时相病程，约 40%～60% 患者 1 年内复发，约 90% 在 3 年内复发。自然病程患者，50% 在 5～10 年内遗留严重的视觉功能或运动功能障碍[1]。为了进一步阐明 NMOSD 用药及后续药物调整的相关考虑，广西医科大学第一附属医院唐玉兰教授分享了一例 2023 年 6 月入院多次复发通过换药减轻临床症状患者的病例。
病例提供专家
唐玉兰
广西医科大学第一附属医院神经内科，主任医师、教授，硕士研究生导师
• 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
• 中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组委员
• 中国免疫学会神经免疫分会委员
• 中国医疗保健国际交流促进会神经病学分会委员
• 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会自身免疫性脑炎专业委员会委员
• 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会重症肌无力协作组成员
• 广西免疫学会神经免疫分会第二届主任委员
• 广西医学会神经病学分会免疫学组组长
• 广西神经免疫亚专科联盟会长
• 广西医师协会老年医学科医师分会委员
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病例梳理
病例 1
患者，女性，65 岁，主诉反复视物模糊 15 年、肢体麻木乏力 2 年余入院。
病史 14 年，10 次临床发作：
第 1 次发作：2009 年 10 月出现呃逆、呕吐，右眼视力模糊，视野缺损，激素冲击治疗后视力较前好转，呃逆、呕吐症状消失。激素逐渐减量后皮下注射重组人干扰素 β1a 注射液。
第 2 次发作：2010 年 8 月出现胸部束带感，辣痛，无视力下降，肢体乏力，至本地医院就诊，予激素冲击治疗（具体不详），上述症状较前好转。
第 3、4、5 次发作：2011 年、2012 年、2013 年均有复发，多次激素冲击治疗，2013 年于上海华山医院查血清 AQP4-IgG(+)，诊断为视神经脊髓炎谱系疾病，激素冲击治疗后序贯硫唑嘌呤，后 2 年未复发（2014 年～2015 年）。
第 6 次发作：2016 年 5 月出现右眼视野缺损，右眼全盲，对光反射消失，激素治疗。
第 7 次发作：2017 年再次复发，治疗基本同前，外院随访考虑患者硫唑嘌呤使用时间长，仍有发作，停用药物，后 2 年未复发（2018 年～2020 年）。
第 8 次发作：2021 年出现牙床痉挛性、不自主咬牙伴疼痛，4 月～12 月服用吗替麦考酚酯片，后自行停药。
第 9 次发作：2022 年 8 月出现左下肢无力较前加重，伴四肢麻木，视力大致同前，予大剂量激素冲击联合免疫球蛋白治疗，后口服泼尼松，逐渐减量，10 mg 维持，序贯使用利妥昔单抗 100 mg 及 500 mg 治疗。半年前再次注射利妥昔单抗，使用后手部及面部出现红色丘疹。
第 10 次发作：2023 年 5 月出现左头顶部持续性跳痛，伴有视力稍下降、双上肢麻木、左上外侧臂疼痛。
2023 年，患者先后 3 次伊奈利珠单抗（2023-06-06、06-22、12-06），未再次出现临床发作。
辅助检查：
表 1 患者淋巴细胞亚群监测与用药和临床发作间的相关性
患者第 9 次临床发作前（2022-04-28）头部 MRI 提示右侧视神经萎缩，C4～C5 节段脊髓信号改变。
图 1 患者头部 MRI 影像
第一次使用伊奈利珠单抗后复查影像提示（2023-06-03），脊髓萎缩改变较前稍缩小。
图 2 第一次伊奈利珠单抗注射后影像学改变
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诊疗与思考
问题一：该患者的序贯治疗方案给我们带来了哪些启示？
解读：序贯治疗主要用于预防复发，减少疾病反复发作导致的神经功能障碍累积。目前治疗药物主要分为单克隆抗体和免疫抑制剂两种类别。基于 25 个国家的随机对照试验（N-MOmentum）显示，抗 CD19 单抗（伊奈利珠单抗）治疗后续复发的风险较小，且与浆细胞的浓度有关[2]，后续的事后分析也表明，使用伊奈利珠单抗治疗后，B 细胞耗竭组后续复发的概率远小于 B 细胞仍相对较高组[3]，这进一步提示伊奈利珠单抗导致 B 细胞及表达 CD19 的浆细胞耗竭，从而抑制抗体及补体依赖性细胞毒性作用。
因此，伊奈利珠单抗获得了多部国家指南和共识的推荐，其中包括我国的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021 版）》，来自 15 个国家的 18 名专家共同编写的《AQP4-IgG+ NMOSD 管理国际德尔菲共识》[1,4]。
表 2 指南推荐的序贯治疗药物[1]
问题二：该患者先后换用多种药物，体现了哪些考量？
解读： 本病例患者先后服用了包括硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯在内的免疫抑制剂，结果仍多次提示复发。既往研究表明，116 名接受传统免疫抑制剂的患者约 1/3 对于治疗反应不佳[6]。因此，《AQP4-IgG+ NMOSD 管理国际德尔菲共识》提示目前使用传统免疫抑制剂 NMOSD 患者如疾病仍有活动，可能可以从联用生物制剂中获益, 但考虑到联合用药风险更高[4]。
针对 N-Momentum 的事后分析结果提示，7 名患者在接受 CD20 单抗治疗过程中有复发的 NMOSD，接受伊奈利珠单抗治疗过程后均未出现新的临床发作[7]，这可能与 FCGR3A-V158F 基因多态性[8]及 CD19 表达谱广于 CD20（可在前 B 细胞、浆细胞及浆母细胞上表达）[9]相关。
总结
NMOSD 是一种高致残率、高复发性疾病，除了常规的急性期治疗缓解患者症状外，着眼于预防患者复发及减少疾病反复发作导致的神经功能障碍累积的序贯治疗也显得尤为重要。近年来，随着伊奈利珠单抗在内的一些新型单克隆抗体药物的出现、研究结果的不断发表，为 NMOSD 治疗领域提供了更多循证依据。本病例提示患者先后使用传统免疫抑制剂、抗 CD20 单抗等多种药物治疗效果均欠佳，换用伊奈利珠单抗后 AQP4 抗体转阴，浆母细胞绝对计数一度为 0，这可能与 B 细胞的耗竭有关。
✩ 仅供医疗卫生专业人士参考/阅读
内容策划：李文婧
内容审核：邵澜媛
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.
[2] Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ, et al.Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet,2019, 394(10206):1352-1363.
[3] Bennett JL, Aktas O, Rees WA, et al. Association between B-cell depletion and attack risk in neuromyelitis optica spectrum disorder: An exploratory analysis from N-MOmentum, a double-blind, randomised, placebo-controlled, multicentre phase 2/3 trial. EBioMedicine, 2022, 86:104321.
[4] Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4):e200124.
[5] Kümpfel T; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) – revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part II: Attack therapy and long-term management[J]. J Neurol. 2024 Jan;271(1):141-176.
[6] Kim SH, Hyun JW, Joung A, Park EY, Joo J, Kim HJ. Predictors of response to first-line immunosuppressive therapy in neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler. 2017;23(14):1902-1908.
[7] Flanagan EP, Levy M, Katz E, et al. Inebilizumab for treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder in patients with prior rituximab use from the N-MOmentum study. Mult Scler Relat Disord. 2022;57(103352):1–6
[8] Kim SH, Jeong IH, Hyun JW, et al. Treatment Outcomes With Rituximab in 100 Patients With Neuromyelitis Optica[J]. JAMA Neurology, 2015, 72(9), 989.
[9]Pittock SJ, Zekeridou A, Weinshenker BG. Hope for patients with
neuromyelitis optica spectrum disorders — from mechanisms to trials[J] . Nature Reviews Neurology, 2021, 17(12) : 759-773.
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