✩ 仅供医疗卫生专业人士参考
导语
2024 年 10 月 8～12 日，第 29 届世界肌肉学会（WMS）国际年会在捷克布拉格盛大召开。本次 WMS 上围绕 SMA 药物治疗，公布了多项最新研究结果，为脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的治疗带来了新的思路和希望。本文将围绕 SMA 疾病修正治疗（DMT）药物的新进展，重点讲述利司扑兰、诺西那生和基因疗法的最新研究成果。
核心速览
利司扑兰可以改善或维持不同年龄不同类型 SMA 患者的运动功能和延髓功能，且不会影响成年男性 SMA 患者的生育力
诺西那生对更高剂量和疾病晚期患者疗效进行深入探索，探寻攻坚治疗的更多可能
整体疾病修正治疗：
为 SMA 患者带来更长生存、功能改善和更高的生活质量
基于法国 SNDS 数据库进行的 12 年真实世界研究：疾病修正治疗后，SMA 患者的生存率显著提高，特别是最严重的患者[1]
在过去几年中，法国推出了 3 种 SMA 创新治疗方法：利司扑兰（2020 年）、onasemnogene abeparvovec（2019 年）、诺西那生（2016 年）。在 SMA 治疗格局发生巨大变化的背景下，本项研究旨在通过分析法国国家医疗保健数据库（SNDS），提供关于 SMA 患者流行病学、治疗管理方案、医疗路径、对总生存率影响及成本（不包括在本报告中）的真实世界数据。研究纳入 2011 年～2022 年间首次住院、处于长期疾病状态或接受新型药物治疗的 SMA 患者，随访时间超过 12 年。
在 SNDS 中，2011 年至 2022 年间共有 1,472 例患者被确诊为 SMA，其中 703 例为新发病例，平均发病率为 0.11/100,000。分析发现，接受治疗的 1 型、2 型和 3 型 SMA 患者的 1 年生存率分别为 91%、100% 和 99%，而未接受治疗的 SMA 患者 1 年生存率分别为 11%、72% 和 93%（图 1）。真实世界研究证实，SMA 治疗显著提高患者生存率，特别是最严重的患者。
图 1 3 种类型 SMA 患者生存曲线（KM）
英国西米德兰兹郡真实数据分析：引入新型疾病修正治疗药物后，1 型 SMA 儿童患者的运动功能均得到改善[2]
2017 年～2022 年间英国西米德兰兹郡先后引入了 SMA 新型治疗药物：诺西那生、利司扑兰、onasemnogene abeparvovec。本研究旨在探讨新型药物引入之后 SMA 儿童患者的管理和治疗结果。
研究纳入 2017 年 7 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日期间西米德兰兹郡符合入组标准的的 41 例 SMA 儿童患者，患者每 6 个月接受一次临床监测。
该研究中共纳入 17 例 1 型 SMA 患者（41%），平均确诊年龄为 4.63 个月，初次治疗时平均年龄为 11.83 个月。所有 1 型 SMA 患者的费城儿童医院婴儿神经肌病测试（CHOP-INTEND）评分均有所提高，平均提高 19.2 分，其中运动神经元生存蛋白 2（SMN2）拷贝数为 2 的患者（n = 14）提高了 17.6 分（图 2），SMN2 拷贝数为 3 的患者提高了 29 分。
图 2 SMN2 拷贝数为 2 的 1 型 SMA 患者的 CHOP-INTEND 评分变化
研究结果提示，新型疾病修正治疗药物的引入，可以提高 SMA 患者的 CHOP-INTEND 评分，改善患者的运动功能。
疾病修正治疗后，大部分无法行走的 SMA 患者身体功能和疲劳感知保持稳定，生活质量得到改善[3]
一项来自丹麦的研究纳入 9 例 11～25 岁的无法行走 SMA 患者，旨在评估患者接受治疗 6 个月后的功能变化，同时还调查了患者对治疗的希望、期望和体验。
结果显示，患者基线和随访两次评估的 Brooke 评分范围为 1～2，修订版 SMA 适用上肢模块（RULM）评分范围为 2～5。基线评估时中位床旁功能量表（Egen 分类[EK2]）评分为 24，随访评估时为 23（P = 0.438）。基线评估时中位疲劳严重程度量表（FSS）评分为 16，随访评估时为 15（P = 0.180）。
所有患者都希望治疗能给生活质量带来积极的影响。治疗 6 个月后，7 例患者的生活质量改善，其中 5 例患者功能水平维持（5/5），2 例患者实现预期改善（2/4）。这 7 例患者均经历了功能的意外改善，包括通气更好（n = 1）、精细运动技能改善（n = 1）、精力更充沛（n = 3）、感觉更强壮（n = 2）。
聚焦利司扑兰：
多项研究证实其改善或维持不同年龄不同类型 SMA 患者的运动功能和延髓功能，且不会影响成年男性 SMA 患者的生育力
RAINBOWFISH 研究：利司扑兰治疗症状前 SMA 儿童患者 2 年，大多数患儿可以实现独坐和独走[4]
RAINBOWFISH 是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入 26 例自出生至 6 周龄、经基因检测确诊的症状前 SMA 患儿，旨在评估利司扑兰在症状前 SMA 患儿中的有效性、安全性和药代动力学/药效学。
接受利司扑兰治疗 2 年，患儿的运动功能得到改善：
大多数患儿 CHOP-INTEND 总评分接近最高值（≥ 60 分）
贝莉婴幼儿发育量表第 3 版（BSID-III）评估结果显示大多数患儿可以独坐和独走。SMN2 拷贝数为 2 的患儿均可无支撑坐、大多数可以独站和独走；SMN2 拷贝数为 3 和 ≥ 4 的患儿大多数运动功能发育与正常儿童相似
Hammersmith 婴儿神经病学检查第 2 部分（HINE-2）评估结果显示大多数接受利司扑兰治疗的患儿可以独坐、站立和行走
接受利司扑兰治疗 2 年，大多数患儿未表现出 SMA 临床症状。所有患儿均能维持延髓功能，均无需永久通气呼吸支持。利司扑兰治疗耐受性良好。截至第 2 年，没有患者死亡或因治疗相关不良事件退出研究或中断治疗。
一项美国多中心真实世界研究：利司扑兰治疗初治或诺西那生经治的 ≥ 25 岁成人 SMA 患者 24 个月，运动功能改善或维持稳定[5]
美国一项回顾性、非干预队列、真实世界研究的中期分析纳入确诊为 SMA 且在 ≥ 25 岁时首次接受利司扑兰治疗的患者，旨在探索美国成年 SMA 患者的疾病特征、治疗模式以及利司扑兰治疗的疗效和安全性。
中期分析共纳入 29 例患者，确诊时平均年龄为 13.7 岁，开始利司扑兰治疗时平均年龄为 41.7 岁。
基线时，65.5%（19/29）患者有脊柱侧弯，79.3%（23/29）患者有活动受限，62.1%（18/29）患者有关节挛缩，48.3%（14/29）患者有呼吸问题，27.6%（8/29）患者有吞咽困难，无患者可行走。平均随访时间为 28.7 个月，利司扑兰的中位持续治疗时间为 30.9 个月（12.2～44.3 个月）。17 例患者既往接受诺西那生治疗，其中 16/17（94.1%）例患者换为利司扑兰，43.8% 患者的换药原因为不良事件。随访期间无患者死亡。
中期分析结果显示，既往无论是否接受过诺西那生治疗，≥ 25 岁 SMA 成人患者接受利司扑兰治疗 24 个月，患者运动功能维持或改善（图 3）。
图 3 利司扑兰治疗 24 个月 RULM 和 MFM 总评分较基线变化
该真实世界研究中期分析结果表明，≥ 25 岁 SMA 患者接受利司扑兰治疗 24 个月后，多项功能结局改善或维持稳定。
FIREFISH 研究事后分析：新型量表 CEDAS 评估利司扑兰治疗 2 年后，大多数患儿可以维持延髓功能稳定[6]
采用 FIREFISH 研究中 58 例接受利司扑兰治疗的 1 型 SMA 儿童患者的 2 年随访数据进行事后探索性分析，通过新型评估量表（儿童饮食能力量表，CEDAS）评估 1 型 SMA 患儿的喂养和营养结局。CEDAS 量表评估功能性经口进食和儿童饮食失调的影响，具体包括活动、参与情况和健康。CEDAS 按照 1～6 分来评估进食和吞咽功能，评分越低，延髓功能越差（表 1）。
表 1 CEDAS 量表评分描述
分析结果显示，1 型 SMA 儿童患者接受利司扑兰治疗 2 年，83%（48/58）患者可以经口进食，71%（41/58）患者能够完全经口进食（CEDAS 评分 ≥ 4 分），12%（7/58）患者采用经口和经管混合进食（CEDAS 评分 2 或 3 分），7%（4/58）患者完全经管进食（CEDAS 评分 1 分）。此结果与 FIREFISH 研究报告的结果一致。CEDAS 评分与 FIREFISH 研究喂养结局之间存在很强的相关性（P ≤ 0.01，图 4）。
图 4 CEDAS 量表评估结果和 FIREFISH 研究报告结果
从评分变化来看，48%（28/58）患者 CEDAS 评分保持稳定，16%（9/58）患者 CEDAS 评分改善，26%（15/58）患者 CEDAS 评分降低。53%（8/15）CEDAS 评分降低的患儿仍保持完全经口进食（图 5）。
图 5 SMA 患儿 CEDAS 评分较基线变化
探索性分析显示，CEDAS 评分与部分 SAEs 的发生具有相关性，如呼吸、胸部和纵膈疾病等。另外，CEDAS 评分与呼吸相关住院时间呈负相关性，即 CEDAS 评分越高的患儿，住院时间越短。呼吸相关住院时间缩短提示延髓功能稳定（图 6）。
图 6 SMA 患儿 CEDAS 评分与呼吸相关住院时间的相关性
FIREFISH 研究事后分析结果显示，利司扑兰治疗 2 年时，大多数 1 型 SMA 患儿可以维持吞咽功能，延髓功能保持稳定。
首个多中心病例系列报道：利司扑兰暴露预计不会影响成年男性 SMA 患者的生育力[7]
一项多中心、非干预性的回顾性病例研究，根据电子健康记录中的描述性数据，纳入 3 例成年 SMA 男性患者，旨在了解接受利司扑兰治疗的患者，其怀孕伴侣的生育过程和妊娠结局。
3 例患者在伴侣妊娠时均正在接受利司扑兰治疗，其中 2 例患者的伴侣足月妊娠并生下健康婴儿，1 例患者的伴侣自愿终止妊娠。在疗效结局方面，利司扑兰治疗可维持/改善成年男性患者的运动和延髓功能，且安全性良好。
本项研究是首个关于 DMT 药物对男性生育功能影响的病例报道，为进一步了解 SMA 男性生育功能提供了依据。
聚焦诺西那生：
对更高剂量和疾病晚期患者疗效进行深入探索，探寻攻坚治疗的更多可能
DEVOTE 研究 B/C 部分最终结果[8]
诺西那生在 SMA 治疗中表现出了良好而持续的临床疗效，12/12 mg 方案的安全性也得到了很好的验证。DEVOTE 研究是一项由三部分组成的全球性、II/III 期临床研究，旨在评估诺西那生更高剂量方案（50/28 mg）的疗效及安全性。
研究 B 部分（关键部分）：一项随机、双盲临床研究评估了初治婴儿型（关键）或晚发型（支持）SMA 患者使用诺西那生高剂量 50/28 mg 的安全性和有效性。研究主要终点为基于 CHOP-INTEND 量表评分改变情况评估婴儿型患者第 183 天的治疗结局，并与 ENDEAR 中预先指定的相匹配假操作组进行比较。研究 C 部分（支持部分）：一项开放标签研究评估了婴儿型或晚发型 SMA 儿童或成人患者，治疗方案由诺西那生 12/12 mg 过渡至 50/28 mg 的安全性和疗效结局。
B 部分初治婴儿型患者：
接受诺西那生 50/28 mg 治疗后，第 183 天时，血浆神经丝轻链（NfL）（一种神经退行性改变标志物）减少 94%，ENDEAR 研究假操作组减少 30%（P < 0.0001）。此外，与 12/12 mg 相比，50/28 mg 组第 64 天时血浆 NfL 降幅更大（与基线 LSGM 比：0.51，P < 0.0050）
第 183 天时，50/28 mg 组患者 CHOP-INTEND 评分升高 15.1 分，假操作组升高 11.1 分（LSM 差异：26.19，P < 0.0001）。第 302 天时，50/28 mg 组患者 CHOP-INTEND 评分平均提高 19.6 分，低于 12/12 mg 组（平均提高 21.6 分）（LSM 差异：-1.94，P = 0.8484）
第 183 天时，与假操作组相比，50/28 mg 组更多患者达到 HINE-2 反应标准（0% vs 58%，P < 0.0001），HINE-2 评分显著改善（P < 0.0001）。第 302 天时，50/28 mg 组 HINE-2 评分相较于 12/12 mg 组有所改善（LSM 差异：0.58，P = 0.1734）
与假操作组相比，50/28 mg 组死亡或永久通气风险降低 67.8%（HR 0.322，P = 0.0006）；与 12/12 mg 组相比，50/28 mg 组死亡或永久通气风险降低 29.9%（HR 0.701，P = 0.2775）；50/28 mg 组患者住院率、住院时间以及经历严重呼吸系统事件比例均低于 12/12 mg 组
B 部分初治晚发型患者：
与 12/12 mg 组相比，50/28 mg 组血浆 NfL 水平降低速度更快，第 64 天时血浆NfL 降幅更大（与基线 LSGM 比：0.58，P = 0.0495）
第 302 天时，与 12/12 mg 组相比，50/28 mg 组 Hammersmith 运动功能量表扩展版（HFMSE）和 RULM 量表评分变化更大，与相匹配的 CHERISH 12/12 mg 组以及假操作组相比，50/28 mg 组也实现了更大程度的评分改善
C 部分诺西那生 12/12 mg 经治过渡队列：
患者过渡至诺西那生 50/28 mg 后，运动功能得到了进一步改善。第 302 天时，HFMSE 评分较基线平均提高 1.8 分（SD 3.99），RULM 评分平均提高 1.2 分（SD 2.14）。
DEVOTE B/C 部分结果显示，诺西那生 50/28 mg 方案具有良好的耐受性和安全性数据，与 12/12 mg 方案基本一致。对于初治婴儿型患者，与诺西那生 12/12 mg 方案相比，第 64 天时血浆 NfL 水平在 50/28 mg 方案中降低幅度更大。与假操作组相比，诺西那生 50/28 mg 方案显著改善患者的运动功能（CHOP-INTEND 量表评分），以及包括无事件生存在内的次要终点。对于初治晚发型患者，与诺西那生 12/12 mg 方案相比，第 302 天时，50/28 mg 方案有改善患者运动功能的趋势。诺西那生 12/12 mg 方案过渡至 50/28 mg 方案可改善患者运动功能（HFMSE 和 RULM 量表评分）。尽管 50/28 mg 方案展示出了一些积极信号，但仍需要更多数据加以佐证。
智利随访研究：1 型 SMA 患儿疾病晚期采用诺西那生治疗，可改善运动功能[9]
既往接受气管切开术和处于疾病晚期的 1 型 SMA 患者采用诺西那生治疗的数据有限。该研究纳入智利两个中心特定 1 型 SMA 儿童患者（在治疗开始时已经处于疾病晚期、需要永久性呼吸支持或进行气管切开），使用 CHOP-INTEND 量表评估患者对诺西那生的治疗反应。
本项研究共纳入 12 例患者进行长期随访，开始诺西那生治疗时均需要永久机械通气支持或进行气管切开。患者的平均确诊年龄为 4 个月 2 周（范围：1 个月～9 个月），开始治疗时平均年龄为 3 岁 10 个月（范围：3 个月～8 岁 5 个月）。随访直至患者死亡或改变治疗方案，平均随访时间为 2 年 1 个月（范围：6 个月～5 年 2 个月）。随访中仍需进行气管切开和胃造瘘。
随访时通过 CHOP-INTEND 量表进行评估运动功能，结果显示，83%（10/12）患者的运动功能得到改善，评分平均增加 11.5 分。2 例（17%）患者评分平均下降 5.5 分。4 例患者评分增加超过 10 分，其中 1 例患者评分由 19 分增加至 53 分，增加了 34 分。接受治疗的年龄越小，CHOP-INTEND 评分改善越显著（图 7）。
图 7 CHOP-INTEND 量表评分的随时间变化情况
研究结果提示，即使在疾病的晚期阶段，大多数接受诺西那生治疗的 1 型 SMA 患者在运动功能上仍能表现出改善，期间患者仍然需要接受气管切开和胃造瘘。
聚焦基因疗法：
依然前行，未来可期
基因疗法是一种新兴的 SMA 治疗方法，是未来研发的方向之一。本次 WMS 会议上，西班牙研究者 Exposito Escudero J 等报告了一项多中心、回顾性观察研究[10]。结果发现，基因疗法可改善患者的 HINE 量表评分和 CHOP-INTEND 量表评分。巴西研究者 Felipe Franco da Graça 等分享了 1 例出现登革热的 SMA 患者接受基因疗法（OA）的治疗经过，强调在流行地区对接受基因疗法的患者应加强登革热防护措施[11]。期待未来在真实世界环境中能够进一步探索 SMA 患者接受基因疗法的疗效和安全性结局。
专家介绍
吴志英 教授
浙江大学求是特聘教授，浙大二院医学遗传科/罕见病诊治中心主任
• 福建医科大学本科毕业，同济医科大学博士毕业，美国哥伦比亚大学博士后
• 国家杰出青年基金获得者，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人，新世纪百千万人才工程国家级人选
• 中国神经科学学会副理事长
• 中华医学会罕见病分会委员
• 中华医学会神经病学分会委员
• 中华医学会神经遗传学组组长
• 浙江省医学会神经病学分会主任委员
擅长神经遗传病和疑难罕见病的精准诊治和致病机制研究。先后获得国家自然科学基金杰青、重点（2 项）、国际合作、面上（5 项）、青年基金等 10 项课题资助。以通讯作者在 Nature Genetics，Brain，Movement Disorders，Neurology，Cell Reports，Cell Discovery，The Innovation 等国际知名期刊发表 SCI 论文 170 多篇。入选「新世纪百千万人才工程国家级人选」，先后获得「国务院政府特殊津贴专家、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖、全国优秀科技工作者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、中国杰出神经内科医师学术成就奖」等荣誉称号。
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SMA 起病年龄跨度大，临床表型异质性高，疾病的严重程度、进展和预后不同，对治疗药物的反应性也有差异。所有 SMA 亚型中，1 型 SMA 是最常见和最严重的类型，该型患儿出生后 2 年内常因呼吸衰竭死亡，及早治疗和患者管理也成为了临床的难点。
本次 WMS 大会为我们带来了很多振奋人心的临床研究数据，创新治疗的发展极大地推动了 SMA 患者旅程的改变，从诺西那生到利司扑兰，再到基因疗法的出现，在改善功能、提高生活质量等方面使更多 SMA 患者获益，也期待在未来有更大的突破和进展。
本次大会发布了多项真实世界研究数据，均是考察引入 DMT 药物之后，SMA 患者的临床结局。值得关注的是，法国 SNDS 12 年数据分析发现，采用 DMT 药物进行 SMA 治疗显著提高了患者生存率，特别是重症患者，这为重症患者临床积极应用 DMT 药物注入了信心。
利司扑兰作为首个小分子口服 SMA 治疗药物[12]，其研究进展也是临床关注的重点。既往已有研究发现，SMA 患儿的运动神经元退化在症状出现前就已经开始，如何帮助患儿保留运动功能，时间非常重要。RAINBOWFISH 研究为此带来了令人振奋的结果，症状前患儿采用利司扑兰治疗 2 年，大多数患儿可以实现独坐和独走等重要里程碑，这些功能在没有治疗的情况下通常是无法实现的。而 FIREFISH 研究事后分析证实，利司扑兰治疗 2 年后大多数 1 型 SMA 患儿可以维持延髓功能稳定。而美国真实世界数据分析证实无论患者是否使用了诺西那生，经利司扑兰治疗后均能实现运动功能改善。
诺西那生作为第一个获批的 SMA 治疗药物，还在积极而深入地发掘更多临床可能。无论是针对更高剂量的探索，还是对于疾病晚期患者，都是为 SMA 患者提供更多临床方案的积极尝试。DEVOTE 研究虽然展现了更高剂量方案与假操作组间的显著改善，但是与常规剂量相比的有益数据仍然有限，未来希望有更多的临床研究数据帮助大家去探索更高剂量与常规剂量方案在临床获益与安全性方面的真实差异。
基因疗法是新兴的治疗选择，为 SMA 的临床治疗带来了另一扇窗，但是目前发布的研究数据有限，还需要进一步探索。随着创新药物的进一步研究，SMA 的治疗前景值得期待。
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声明：本文旨在传递前沿学术信息，仅供医疗卫生专业人士作为学术参考。在作出任何与治疗有关的决定时，医疗卫生专业人士应根据患者的个体情况，并参照药监局核准的药品说明书。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿阅读或依赖本文做出任何决定。
内容策划：文君
内容审核：金智
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Susana Quijano-Roy, et al. Epidemiology and therapeutic outcomes of patients with Spinal Muscular Atrophy: results from a 12-year real-world study based on the French National Healthcare database (SNDS). World Muscle Society (WMS) 2024
[2] Willis T, et al. A review of the management and outcomes of children with SMA in the West Midlands 2017-2022. World Muscle Society (WMS) 2024
[3] Ulla Werlauf, et al. Evaluation of physical function before and after medical treatment in
non-ambulant patients with spinal muscular atrophy aged 11-25. World Muscle Society (WMS) 2024
[4] Laurent Servais, et al. RAINBOWFISH: 2-year efficacy and safety data of risdiplam in infants with presymptomatic SMA. World Muscle Society (WMS) 2024
[5] Ksenija Gorni, et al. Real-world treatment with risdiplam in adults with SMA: A multicentre study. World Muscle Society (WMS) 2024
[6] Giovanni Baranello, et al. Retrospective assessment of feeding and nutrition after 2 years of risdiplam treatment in children with Type 1 SMA using a novel scale. World Muscle Society (WMS) 2024
[7] S Coskery, et al. Fertility outcomes in risdiplam-treated male patients with SMA: a multicenter case series. World Muscle Society (WMS) 2024
[8] Crawford T, et al. Exploring Higher Doses of Nusinersen in Spinal Muscular Atrophy: Final Results From Parts B and C of the 3-Part DEVOTE Study. World Muscle Society (WMS) 2024
[9] M. Angeles Beytía, et al. Characterization of patients with Type 1 Spinal Muscular Atrophy in advanced disease state treated with Nusinersen. World Muscle Society (WMS) 2024
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[11] Felipe Franco da Graça, Marcondes Cavalcante França Jr. Gene therapy for spinal muscular atrophy amid dengue outbreak in brazil: a case report. World Muscle Society (WMS) 2024
[12] 韦石凤, 等. 罕见病脊髓性肌萎缩症治疗新药利司扑兰的临床药理与应用. 中国临床药理学杂志. 2022; 38(2): 171-174,184
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