多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，其病变具有时间多发和空间多发的特征。MS 在我国的发病率约为 0.235/100,000[1]，属于罕见病，好发于 29～39 岁，女性更为多见，男女患病比例为 1:1.5～2[2,3]。2018 年 5 月，国家卫生健康委员会等 5 部门联合印发了《第一批罕见病目录》，MS 被纳入其中[4]。
图 1：关于公布第一批罕见病目录的通知
MS 病因尚不明确，可能与病毒感染、低血清维生素 D 水平、日晒不足、吸烟、青少年时期肥胖等多种因素相关[2,3]。对于 MS，应该在遵循循证医学证据的基础上，结合患者的经济条件和意愿，进行早期、合理的治疗[5]。
疾病修正治疗（DMT）是 MS 缓解期及不同阶段的重要治疗方法。对于符合一定条件的患者，如活动期复发缓解型 MS 以及部分原发性进展型 MS，可根据相应的推荐级别尽早开始 DMT。且在病情稳定时应考虑长期维持使用 DMT[6,7]。但在口服 DMT 药物上市之前，传统免疫制剂和小剂量激素是缓解期治疗的主要选择。
2019 年到 2021 年，MS 缓解期采用规范化 DMT 治疗的患者比例分别为 10%、18%、30.1%，采用传统免疫抑制剂、小剂量激素、中药等其他药物治疗的患者比例分别为 30%、24%、28.5%，未接受任何预防复发治疗的患者比例分别为 60%、58%、41.4%[8,9]。
MS 缓解期采用规范化 DMT 治疗的患者比例不断提升，未接受任何预防复发治疗的患者比例不断下降，但采用传统免疫抑制剂、小剂量激素、中药等其他药物治疗的患者仍然大量存在。
DMT 药物中，富马酸二甲酯（DMF）是治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）的一线口服药物之一，也是世界上常用的 DMT 药物之一。 Ⅲ 期试验以及多年的患者使用经验已显示出其良好的临床疗效[10,11,14,15]。
非特异性免疫抑制剂（NSIS），如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和米托蒽醌等，虽然已用于治疗 MS 多年[12]，但仍缺乏安全性和有效性数据，且存在提高感染和肿瘤患病率等风险，风险收益比不佳[13]。
2024 年，一篇名为《Comparative effectiveness of dimethyl fumarate versus non-specific immunosuppressants: Real-world evidence from MSBase》的文章，使用 MSBase[16]注册数据，进一步比较了 DMF 和 NSIS 在治疗 RRMS 中的真实结果[10]。
该回顾性分析研究提取了 MSBase 上 29 个国家 63,863 条诊断为 RRMS 的患者数据，比较 DMF 和 NSIS 队列的结果。经过纳入标准的筛选后，确定了 2,707 例患者的 DMF 队列和 516 例患者的 NSIS 队列，这些患者从 2014 年开始接受治疗，并且暴露时间至少为 6 个月。
图 2：DMF 和 NSIS 队列的患者分布情况
经过逆概率加权处理（IPTW）Cox 回归分析，Kaplan-Meier 生存分析估算 DMF 队列与 NSIS 队列中坚持治疗的患者比例，其中坚持 1 年的分别是 86.9%、82.3%，坚持 2 年的分别是 68.6%、59.9%。与 NSIS 队列相比，DMF 队列到达停用的时间显著延长，坚持治疗的患者比例更大。
图 3：DMF 与 NSIS 到达停用的时间
经过 IPTW，与 NSIS 队列相比，坚持治疗 1 年、2 年和 5 年的患者中，DMF 队列保持无 24 周确认残疾进展（CDP）的患者比例更大。
图 4：DMF 与 NSIS 之间到达 24 周 CDP 的时间
经过倾向性得分逆概率加权处理（PS-IPTW），在基线扩展残疾状况量表（EDSS）评分 ≥ 2 的患者中（DMF，n = 1,411；NSIS，n = 411），DMF 队列相对于 NSIS 队列，估算达到 24 周确认残疾改善（CDI）的患者比例更大。
图 5：在基线 EDSS 评分 ≥ 2 的患者中，DMF 与 NSIS 队列到达 24 周 CDI 的时间
比较 DMF 队列（n = 2,707）和 NSIS 中最常用的咪唑硫嘌呤（azathioprine）队列（n = 331），发现除了到达停用的时间外，所有其他结果都明显有利于 DMF。
在未接受治疗并首次使用 DMF 或 NSIS 的患者中（DMF，n = 383；NSIS，n = 123），且基线 EDSS 评分 ≥ 2 的患者，年复发率（ARR）、第一次复发时间（TTFR）、24 周 CDP 时间和 24 周 CDI 时间的结果，DMF 相比 NSIS 明显更有优势。
在基线 EDSS 评分 ≤ 6 的患者中，DMF 相比 NSIS，ARR 显著更低；并且对比到达停药的时间、TTFR、24 周 CDP 时间的结果， DMF 相比 NSIS 也明显更有优势。
图 6：主要分析、鲁棒性分析、亚组分析的结果
该文章直接比较了 DMF 和 NSIS 在治疗 RRMS 中的实际效果，从结论看，相比 NSIS 队列，DMF 队列到达停用的时间、24 周 CDP 时间显著更长；24 周 CDI 时间显著更短。因为直接比较 NSIS 与 DMF 或其他更广泛的 DMTs 的临床疗效/实际结果的数据有限，所以该文章的研究结果可能具有参考价值。
2018 年前，中国无批准口服 DMTs 制剂，因此国内 DMTs 的可用性有限，以至于 NSIS 曾是治疗 MS 最常用的药物之一[17]。
在有关 MS 诊疗的各大指南中，欧洲多发性硬化治疗和研究委员会( ECTRIMS )与欧洲神经病学学会( EAN )联合发布的《ECTRIMS/EAN 多发性硬化药物治疗指南（2018）》、美国神经病学学会( AAN）发布的《成人 MS DMT 实践指南（2018）》，以及中华医学会神经病学分会神经免疫学组发布的《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018 版）》和《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023 版）》中，或未提及 NSIS 治疗，或不推荐，或推荐级别较低[3,5-7]。
对于 MS 患者来说，口服 DMTs 药物是临床治疗中针对 RRMS 治疗的选择之一。随着国内首个仿制富马酸二甲酯肠溶胶囊（百特欣）的上市[18]，很大程度上降低了国内 MS 患者的经济负担，让更多 MS 患者能够尽早开始 DMT 并可以长期维持治疗，从而达到全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复，提高生活质量的治疗目标[3]。
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内容审核：杨娜
项目审核：林斌
题图来源：图虫创意
参考文献
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[3] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. (2024). 多发性硬化诊断与治疗中国指南(2023版). 中华神经科杂志, 57(01), 10-23.
[4] 关于公布第一批罕见病目录的通知_国务院部门文件_中国政府网
https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm
[5] 邱伟 & 徐雁.(2018).多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版).中国神经免疫学和神经病学杂志(06),387-394.
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[8] 张遥,尹翮翔,王文君 & 徐雁.(2022).从真实世界看中国多发性硬化患者临床结局与医生治疗策略.中国神经免疫学和神经病学杂志(04),269-274.
[9] 中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021版中国多发性硬化患者生存质量报告。2021，http://h5.iooo.net/2021/ms/
[10] Spelman T, Eichau S, Alroughani R, et al. Comparative effectiveness of dimethyl fumarate versus non-specific immunosuppressants: Real-world evidence from MSBase. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2024;10(2):20552173241247182. Published 2024 May 25.
[11] Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180.
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[16] MSBase. https://www.msbase.org/
[17] Jia D, Zhang Y, Yang C. The incidence and prevalence, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis in China: a narrative review. Neurol Sci. 2022;43(8):4695-4700.
[18] 2023年08月03日药品批准证明文件送达信息发布（国家药品监督管理局政务服务门户）https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230803153813176.html
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