引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组以自身免疫介导的原发性中枢神经系统脱髓鞘病，主要表现是单侧或双侧视神经炎以及急性脊髓炎，发病机制可能主要与位于星形胶质细胞足突的水通道蛋白 4（AQP4）有关。作为一种高复发、高致残性疾病，NMOSD 主要累及青壮年，平均发病年龄约为 40 岁，且女性远多于男性[1]。
药物治疗原则
NMOSD 的治疗主要分为急性期治疗以及缓解期的疾病修饰治疗（DMT），前者主要以缓解症状、缩短病程、改善残疾程度和预防并发症为目的，后者主要是为了预防疾病复发。据统计，约 60% 的 NMOSD 患者在症状出现的第 1 年内复发，超过 90% 的患者在 3 年内复发，导致患者丧失行动能力或失明，因此 DMT 对于 NMOSD 患者至关重要[2]。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021 版）》提出，对于 AQP4 抗体阳性以及 AQP4 抗体阴性复发病程的患者，一经诊断应尽早开始序贯治疗，并坚持长程治疗[1]。
DMT 主要包括免疫抑制剂、单克隆抗体等，传统的免疫抑制剂主要包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，但药物选择众多的同时需关注不良反应。治疗 NMOSD 的单克隆抗体主要包括减少 AQP4 抗体生成及抑制抗原与抗体结合后的下游反应 2 种治疗思路，其中前者主要通过靶向 B 细胞治疗及阻断 IL-6 通路，后者则主要与抑制补体激活等相关[2]。
为了进一步阐明 NMOSD 疾病修饰治疗的相关考虑，郑州大学第一附属医院刘举教授，刘洪波教授分享了一例 2023 年 10 月入院，经过反复调整治疗药物的青年女性病例。
病例提供专家
刘举
郑州大学第一附属医院 博士、副主任医师
● 毕业于四川大学华西临床医学院
● 中国医药教育协会神经免疫专业委员会委员
● 河南省医学会神经病学神经免疫学组委员
● 河南省医师协会神经免疫学组委员
● 河南省免疫学会神经免疫专业委员会委员
● 河南省研究型医院学会神经免疫与感染专委会委员
● 河南省卒中学会神经免疫分会秘书
● 第一作者发表 SCI 文章 5 篇
病例梳理
病例 1
患者，女性，37 岁，主诉反复视力下降 5 年余，右侧肢体无力 6 月。
患者共出现 5 次临床发作：
第一次发作：2018 年出现左眼视力下降，辅助检查提示 AQP4 抗体阳性，激素冲击治疗并口服吗替麦考酚酯，最终患者完全恢复。
第二次发作：2020 年再次出现左眼视力下降，因疫情治疗不及时，间断口服吗替麦考酚酯或中药，视力较前明显下降。
第三次发作：2022 年 10 月出现左眼失明，低头时出现肢体麻木，激素治疗疗效差，恢复至仅有光感。2023 年 2 月开始应用奥法妥木单抗两次（2 月 13 日、5 月 18 日），2023 年 5 月 5 日复查提示 B 淋巴细胞比例 1.69%。
第四次发作：2023 年 6 月因右眼视物模糊（0.6），给予激素冲击等治疗并逐渐减量，后继续应用 1 次奥法妥木单抗（8 月 23 日）。
第五次发作：2023 年 10 月无明显诱因出现右侧肢体无力，伴左侧肢体麻木，给予激素冲击治疗后序贯伊奈利珠单抗（2023 年 10 月 21 日、11 月 6 日及 2024 年 4 月 26 日、10 月 26 日先后应用 4 次）。期间 1 年左右患者未再次出现临床发作。
查体：
视力：左眼光感，右眼 1.0。
颅神经：阴性。
肌力：右侧肢体肌力 4+ 级。
感觉：左侧肢体痛觉减退。
反射：双下肢膝腱反射亢进，右病理征（+）。
共济运动：阴性。
EDSS 评分：
辅助检查：
OCT：右眼黄斑区视网膜形态结构大致正常，左眼黄斑区视网膜神经纤维局限性变薄。
VEP-P：左眼 P100 未引出，右眼 P100 潜伏期延迟，波幅未见明显异常。
颈椎 MRI：颈 4~7 椎体水平脊髓内异常信号，局部可见线样轻度强化。
腰穿：脑脊液白蛋白轻度升高，余未见明显异常。
中枢神经系统脱髓鞘疾病自身抗体谱（血清）：AQP4 抗体（2021 年 5 月，1:1,000+；2023 年 2 月，1:100+；2023 年 6 月，1:1,000+；2024 年 4 月，1:320；2024 年 10 月，1:100）。
外周血淋巴细胞亚群测定：
图 1 患者疾病进展、药物使用及淋巴细胞亚群与抗体滴度变化情况
左侧为患者疾病进展及 DMT 药物使用情况，中间表格为淋巴细胞亚群变化情况，右侧为 AQP4 抗体滴度变化情况。使用伊奈利珠单抗后患者 B 淋巴细胞百分比、绝对数目及抗体滴度明显下降。
小结
总体来讲，该病例为青年女性，5 年内出现 4 次视神经炎及 1 次脊髓炎发作，先后应用了吗替麦考酚酯、奥法妥木单抗均治疗失败，患者反复发作，后续转换成了伊奈利珠单抗。患者前期因未规律服用吗替麦考酚酯，过程中出现了 2 次复发，转换应用奥法妥木单抗治疗期间，尽管淋巴细胞亚群达标，患者仍出现疾病复发的情况，后续启动伊奈利珠单抗治疗后截止目前患者未再次出现复发，这提示我们在治疗 NMOSD 反复复发的患者时，需要着重考虑药物的转换。CD19 较 CD20 表达谱广泛，同时，已有临床研究证实了其临床获益。因此，抗 CD19 单抗如伊奈利珠单抗可以作为 NMOSD AQP4 抗体阳性患者的换药选择。
诊疗与思考
伊奈利珠单抗可作为 AQP4 抗体阳性患者首选药物
作为一种抗 CD19 单抗，伊奈利珠单抗通过与 B 细胞表面抗原结合来减少 B 细胞的数量。一项发表在《柳叶刀》上基于 25 个国家的随机对照试验（N-MOmentum）结果表明，伊奈利珠单抗在降低 NMOSD 患者的发病风险、残疾程度、MRI 损伤范围和疾病相关住院需求方面有较好临床效果，且上述疗效与发作类型、评估方法、患者人口特征等因素均无明显相关性[3]。随后进行的长达 4 年余的随访中发现，实验组 EDSS 评分、中位淋巴细胞计数均保持稳定，无严重不良反应[4]，这提示长期使用伊奈利珠单抗的耐受性。针对多种药物进行的定量比较结果表明，伊奈利珠单抗可以显著延长疾病复发时间[5]。
因此，针对 AQP4 抗体阳性患者的《AQP4-IgG+ NMOSD 管理国际德尔菲共识》中，18 名来自 15 个国家的专家均认可对于 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 患者首次发作后或再次复发后使用伊奈利珠单抗进行治疗。专家们同时一致认可用药方式也是患者选择及换药过程中的重要考量因素。作为 6 个月注射一次即可完成维持治疗的药物，伊奈利珠单抗的用药间隔时间长，能减少一定程度长程 DMT 对于患者日常生活的影响[6]。
同时，来自德国的 15 名科学家组成的视神经脊髓炎研究小组也同时建议对于 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 患者使用单克隆抗体进行治疗，并且基于疾病严重程度、复发、有效性等多种指标进行选择[7]。我国《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021 版）》也将伊奈利珠单抗显著降低疾病复发列入了 A 级推荐的 DMT 药物[1]。
疾病修饰治疗换药原则，伊奈利珠单抗可作为换药选择
对于已经使用疾病修饰治疗药物的患者，如果仍出现复发或不良反应等情况，可以考虑治疗转换及调整药物剂量。本病例患者首先接受了传统免疫抑制剂治疗，未规律服用，治疗效果明显欠佳。同本例患者的结果类似，116 名接受传统免疫抑制剂的患者约 1/3 对于治疗反应不佳。甚至即使疾病缓解 5 年后，停用常规免疫抑制剂也可能增加 AQP4 抗体阳性 NMOSD 患者复发的风险。因此，16 名来自 18 个国家的专家认为即使患者已经接受了传统免疫抑制剂治疗，增加包括伊奈利珠单抗在内的生物制剂均可能从治疗中获益[6]。
本病例中患者使用抗 CD20 单抗治疗效果欠佳，这可能与 CD19 表达谱广于 CD20（可在前 B 细胞、浆细胞及浆母细胞上表达）有关[8]，且浆母细胞与生成致病性抗体相关[9]，因此，同抗 CD20 抗体相比，与抗 CD19 结合的单克隆抗体可以识别及消耗更广泛的 B 细胞系淋巴细胞，靶向 CD19 可能治疗效果相对更好[10]。同时，既往研究回顾性分析了接受 CD20 单抗至少 6 个月复发的 NMOSD 患者，结果提示 FCGR3A-V158F 基因多态性可能与治疗效果相关[11]，这可能也是本患者切换为抗 CD19 疗法相关药物后未再次发作的原因。
图 2 NMOSD 用药及换药策略
这一转换思路同时也获得了既往文献的支持，N-MOmentum 试验纳入了 17 名有抗 CD20 单克隆抗体治疗的患者，13 名被分到了伊奈利珠单抗治疗组。其中 7 名患者在接受 CD20 单抗治疗过程中有复发，但在接受伊奈利珠单抗治疗过程中未出现新的临床发作[12]，因此，上述的多个共识均提出单克隆抗体间可以相互转换，如果单克隆抗体治疗失败，可选择不同治疗方式的单克隆抗体继续后续治疗[6,7]。
病例点评专家
刘洪波 郑州大学第一附属医院
神经内科副主任 二级教授 主任医师
医学博士 博士生导师
● 中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
● 中国医师协会神经内科分会神经免疫学组委员
● 中国免疫学会神经免疫分会常务委员
● 中国卒中学会神经免疫分会常务委员
● 中国神经科学学会神经免疫学分会委员
● 河南省免疫学会神经免疫分会副主任委员
● 河南省医学会物理与康复分会副主任委员
● 河南省保健委员会河南省卫健委干部保健会诊专家
● 中国免疫学会中国多发性硬化诊疗中心（郑大一 附院）负责人
●《中国神经免疫学和神经病学杂志》编委
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本病例中患者使用抗 CD20 单抗治疗效果欠佳，这可能与 CD19 表达谱广于 CD20（可在前 B 细胞、浆细胞及浆母细胞上表达）有关。目前，包括伊奈利珠单抗在内的多种单抗已经成为了 NMOSD 疾病修饰治疗新的药物选择。这例患者的转换用药具有很高的参考性，从传免到更新的单抗，以及不同单抗之间的转换，都是临床治疗方案选择中的关键问题。在精准医疗时代，个性化治疗中不同的靶点药物在疗效上可能会大不相同，这就对我们医师提出了更高的要求。
对于治疗效果欠佳的患者，我们可以通过切换治疗方式等多种途径继续后续治疗，但具体临床应用过程中仍然有很多问题值得我们去探讨。比如是否需要密切监测 AQP4 抗体的滴度，目前相关文献结论并不完全一致，但较低的 AQP4 血清抗体滴度可能预示着总体较低的年复发率[13]，AQP4 血清抗体滴度不变或升高可能也可以作为复发的独立危险因素[14]。
又比如，如何从激素冲击治疗过度到单克隆抗体等 DMT 治疗，目前的指南推荐建议顺序阶梯递减至中等剂量后，依据序贯免疫治疗起效时间，逐步放缓减量速度，但何时减停小剂量激素，目前的共识建议联合激素 3～6 个月，具体的衔接方案仍缺乏较为权威的研究数据支持。
总体来说，一个多世纪以来，人类对于 NMOSD 的认识取得了长足的进步，发现了 AQP4 抗体、针对 NMOSD 的机制开发了多种 DMT 的高效治疗药物，也提供了更多的高等级循证医学证据。然而，药物选择、药物转换、序贯治疗等仍需神经免疫领域未来继续深入探索。
✩ 仅供医疗卫生专业人士参考/阅读
内容策划：李文婧
内容审核：邵澜媛
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.
[2] 李鸿艳，王侃，俞昊君,等. 视神经脊髓炎谱系疾病的疾病修饰治疗研究进展. 中华神经科杂志，2023，56(12):1435-1446.
[3] Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ, et al.Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet,2019, 394(10206):1352-1363.
[4] Rensel M. Long-term efficacy and safety of inebilizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder: Analysis of aquaporin-4-immunoglobulin G-seropositive participants taking inebilizumab for ⩾4 years in the N-MOmentum trial. Mult Scler. 2022 May;28(6):925-932.
[5] Luo J. Comparison on the effect of seven drugs to prevent relapses of neuromyelitis optica spectrum disorders: A modeling analysis of literature aggregate data. Int Immunopharmacol. 2022 Sep;110:109004.
[6] Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4):e200124.
[7] Kümpfel T; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Update on the diagnosis and treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) – revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part II: Attack therapy and long-term management[J]. J Neurol. 2024 Jan;271(1):141-176.
[8] Bennett JL, O’Connor KC, Bar-Or A, et al. B lymphocytes in neuromyelitis optica[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015, 2(3): e104.
[9] Forsthuber TG, Cimbora DM, Ratchford JN, et al. B cell-based therapies in CNS autoimmunity: differentiating CD19 and CD20 as therapeutic targets[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2018, 11:1756286418761697.
[10] Pittock SJ, Zekeridou A, Weinshenker BG. Hope for patients with neuromyelitis optica spectrum disorders – from mechanisms to trials[J]. Nat Rev Neurol, 2021, 17(12):759-773.
[11] Flanagan EP, Levy M, Katz E, Cimbora D, Drappa J, Mealy MA, She D, Cree BAC.Inebilizumab for treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder in patients with prior rituximab use from the N-MOmentum Study[J]. Mult Scler Relat Disord,2022, 57:103352.
[12] Kim SH, Jeong IH, Hyun JW, et al. Treatment Outcomes With Rituximab in 100 Patients With Neuromyelitis Optica[J]. JAMA Neurology, 2015, 72(9), 989.
[13] Wang L, Du L, Li Q, et al. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Anti-Aquaporin-4 Antibody: Outcome Prediction Models[J]. Front Immunol, 2022, 31:13:873576
[14] Yin HX, Wang YJ, Liu MG, et al. Aquaporin-4 Antibody Dynamics and Relapse Risk in Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Treated with Immunosuppressants[J]. Ann Neurol, 2023, ;93(6):1069-1081.
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