✩ 仅供医疗卫生专业人士参考
导语
2024 年 10 月 8 日～12 日，第 29 届世界肌肉学会（WMS）国际年会在捷克共和国布拉格盛大召开。WMS 致力于促进和传播神经肌肉领域最新进展，本次 WMS 大会上，公布了多项关于利司扑兰治疗不同脊髓性肌萎缩症（SMA）患者人群的最新研究结果，其中 RAINBOWFISH 的 2 年研究结果尤为引人关注。本期我们特别邀请到复旦大学附属儿科医院王艺教授对 RAINBOWFISH 研究的「前世今生」进行深入解读。
核心速览
RAINBOWFISH 研究结果显示，利司扑兰治疗症状前 SMA 患儿 2 年，可以实现运动功能、延髓功能、认知功能等全面获益，且安全性良好。此项研究从多个治疗指标方面进行了全面评估，为 DMT 药物在症状前 SMA 患儿中的长期应用提供了有力依据。
利司扑兰是首款口服、非侵入性小分子 SMA 治疗药物，可穿透血脑屏障，分布在中枢神经系统（CNS）和外周组织，从而提高全身功能性 SMN 蛋白的水平[1]。RAINBOWFISH 研究评估了利司扑兰治疗症状前 SMA 患儿的有效性和安全性，一起来看看吧。
研究设计
RAINBOWFISH 是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入 26 例自出生至 6 周龄、经基因检测确诊的症状前 SMA 患儿，旨在评估利司扑兰在症状前 SMA 患儿中的有效性、安全性和药代动力学/药效学[1]。
研究主要终点为 12 个月时无支撑独坐 ≥ 5 秒的 SMA 患儿比例。次要终点包括 SMA 临床症状的进展情况、生存和永久通气、运动里程碑的实现、CHOP-INTEND 总评分、吞咽和经口喂养功能以及安全性。此外，该研究还有两个探索性终点：通过 BSID-III 认知量表评估患儿认知功能以及通过神经系统检查评估语言发育情况，这也是 SMA 研究中，首次使用标准化量表将认知功能作为探索性终点进行评估的临床试验。
基线时，研究纳入的患者为有 2～4 个或以上 SMN2 拷贝且复合肌肉动作电位（CMAP）振幅范围较宽的人群。利司扑兰治疗耐受性良好，截至第 2 年，没有患者死亡或因治疗相关不良事件退出研究或中断治疗，最终 23 例患者*纳入 RAINBOWFISH 研究 2 年数据分析（图 1）[1]。
*3 例患者退出研究，转换为一次性基因疗法
图 1 RAINBOWFISH 研究 2 年分析纳入的患者[1]
RAINBOWFISH 研究多方面、多维度地评估了利司扑兰治疗的疗效和安全性。
利司扑兰治疗 1 年与 2 年，症状前 SMA 患儿均实现全面获益[1,2]
运动功能
利司扑兰治疗 1 年与 2 年时，大多数患儿 CHOP-INTEND 总评分均接近最高值（≥ 60 分）。
运动里程碑
RAINBOWFISH 研究达到主要终点：BSID-III 评估显示，80%（4/5）患儿 12 个月时无支撑独坐 ≥ 5 秒（p < 0.0001）。利司扑兰治疗 2 年时，大多数接受利司扑兰治疗的患儿可以独坐和独走（图 2）：SMN2 拷贝数为 2 的患儿均可独坐；SMN2 拷贝数为 3 和 ≥ 4 的患儿均可独站、独走，大多数可实现与正常儿童相似的运动功能发育。
图 2 BSID-III 量表评估的治疗 2 年时不同 SMN2 拷贝数患儿获得的运动里程碑情况
HINE-2 量表评估结果显示，利司扑兰治疗 1 年时，92% 患儿可以独坐，81% 患儿可以站立，62% 患儿可以行走；2 年时 HINE-2 量表评估结果显示，大多数接受利司扑兰治疗的患儿可以独坐、站立和行走（图 3），实现了与正常儿童相似的运动功能发育。
图 3 HINE-2 量表评估的治疗 2 年时不同 SMN2 拷贝数患儿获得的运动里程碑情况
延缓或预防 SMA 症状发生
利司扑兰治疗 1 年时，仅 1 例患儿表现出 SMA 临床症状；2 年时，大多数患儿未表现出 SMA 临床症状。
延髓功能
利司扑兰治疗 1 年与 2 年时，所有患儿延髓功能均能维持，均无需永久通气呼吸支持；所有患儿均能够完全经口进食，且语言功能发育正常（图 4）。
图 4 利司扑兰治疗 2 年后患儿的延髓功能
认知功能
利司扑兰治疗 1 年与 2 年时，BSID-III 认知量表评估显示，患儿的典型认知能力与正常儿童相似（图 5），这也是 SMA 研究中，首次使用标准化量表将认知功能作为探索性终点进行评估的临床试验。
图 5 利司扑兰治疗 2 年后患儿的 BSID-III 认知功能评分
安全性
利司扑兰治疗耐受性良好。最常见的不良事件是出牙、肠胃炎、腹泻、湿疹和发热。截至第 2 年，没有患者死亡或因治疗相关不良事件退出研究或中断治疗。
总结
SMA 患者运动神经元丢失可能在临床症状出现前就已经开始。因此，为获得更好的治疗效果，尽早开始治疗对于挽救运动神经元至关重要[1]。RAINBOWFISH 研究结果显示，利司扑兰治疗症状前 SMA 患儿 2 年，可以实现运动功能、延髓功能、认知功能等全面获益，且安全性良好。此项研究从多个治疗指标方面进行了全面评估，为 DMT 药物在症状前 SMA 患儿中的长期应用提供了有力依据。
专家点评
王艺 教授
主任医师，教授，博士生导师
上海市优秀学科带头人
复旦大学附属儿科医院院长
国家儿童医学中心主任
学术任职：
• 中华医学会儿科分会罕见病学组组长
• 中国抗癫痫协会中国抗癫痫协会教育工作委员会主任委员
• 中国医师协会神经内科分会儿童神经专业委员会副主任委员
• 中国医院协会罕见病分会副主任委员
• 中华医学会临床流行病学与循证医学分会常委
• 上海医学会儿科分会主任委员
• 上海抗癫痫协会会长
•《Intractable Rare Diseases Research（IRPR）》杂志副主编
• 国际抗癫痫联盟 ILAE 遗传分会癫痫基因组学专业工作组成员
国家/省部级重大科研项目负责人：
• 主持上海市科委国际人类表型计划（一、二期）——《儿童难治性癫痫表型组学研究》、《AS 全表型研究》
• 国家科技部重大专项《基于组学特征的癫痫分子分型》
• 国家卫健委卫生行业公益项目《儿童孤独症临床诊断与防治技术标准研究》
研究方向：儿童神经发育性疾病及儿童罕见病机制与防治研究
主持国家及省部级科研项目 14 项，研究成果在国际及国内学术期刊发表论文 216 篇，其中 SCI 收录 106 篇，国内外参编书籍及教材二十余部。国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会首批成员（2017 年），牵头或参与国际多中心前沿技术和新药的临床试验 16 项，负责国内首个 SMA 基因治疗 IND 临床研究，其中牵头参与的罕见病 SMA 临床新药研究在国际上取得突破，相关科研成果相继发表于新英格兰医学杂志《NEJM》和柳叶刀《The Lancet Neurology》。
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“
对于 SMA 患者，如未及时干预，其病情会随着时间进行性加重，不仅运动功能降低，而且呼吸和延髓功能也会恶化[3]。以 1 型 SMA 患儿为例，患者发病后，出现迅速发展的进行性、对称性四肢无力。由于呼吸肌无力突出，多数患儿在 2 岁内死于呼吸衰竭[3]。因此，SMA 患者越早治疗，获益越显著。2024 WMS 国际大会上公布的 RAINBOWFISH 最新 2 年研究结果证实了早期利司扑兰干预为 SMA 患儿带来有意义的生活改善的潜力。
对于症状前 SMA 患儿，RAINBOWFISH 最新披露的 2 年研究数据与 1 年研究数据一致，研究结果非常鼓舞人心，可以看到利司扑兰在改善患儿运动、延髓功能、认知功能等全身获益方面具有出色的表现[1]：利司扑兰治疗 2 年时，大多数患儿达到运动里程碑。所有患儿延髓功能均能维持，且都无需永久通气呼吸支持；所有患儿均能够完全经口进食，且语言功能发育正常。BSID-III 认知量表评估显示，患儿的典型认知能力与正常儿童相似。此项研究再次证实了症状前阶段是 SMA 干预和治疗的有效时间窗，也潜在表明进行症状前 SMA 筛查对于实现 SMA 患儿早筛早诊早治十分重要。
除症状前 SMA 患儿外，FIREFISH、SUNFISH、JEWELFISH[4-6]研究的长期随访数据充分证明了利司扑兰用于治疗各型和各年龄段 SMA 患者的疗效和安全性。FIREFISH[4]研究 5 年结果显示，91% 患儿存活，81% 患儿无事件生存，大多数患儿可达到自然史中无法达到的运动里程碑，并且没有导致停药的相关不良事件。SUNFISH[5]研究 4 年结果显示，利司扑兰治疗 2 型/3 型 SMA 患者后，运动功能持续改善，且没有发生导致退出研究或停止治疗的治疗相关不良事件。JEWELFISH[6]研究 2 年结果显示，非初治 SMA 患者接受利司扑兰治疗后运动功能维持稳定。
毋庸质疑的是，DMT 药物的陆续出现正在改写 SMA 的疾病进程和患者管理方式，患者生存状态得到切实改善，随着越来越多 DMT 药物临床研究与真实世界数据的积累，SMA 的诊治水平将迈入新台阶，相信会给 SMA 患者带来更多获益。
”
声明：利司扑兰口服溶液用散适用于治疗 16 日龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）[7]。
本文旨在传递前沿学术信息，仅供医疗卫生专业人士作为学术参考。在作出任何与治疗有关的决定时，医疗卫生专业人士应根据患者的个体情况，并参照药监局核准的药品说明书。如果您不是医疗卫生专业人士，请勿阅读或依赖本文做出任何决定。
内容策划：李文婧
内容审核：金智
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Laurent Servais, et al. RAINBOWFISH: 2-year efficacy and safety data of risdiplam in infants with presymptomatic SMA. World Muscle Society (WMS) 2024
[2]. Richard S Finkel, et al. RAINBOWFISH: Primary efficacy and safety data in risdiplam-treated infants with presymptomatic spinal muscular atrophy (SMA). World Muscle Society (WMS) 2023
[3]. Ge X, Bai J, Lu Y, Qu Y, Song F. The natural history of infant spinal muscular atrophy in China: a study of 237 patients. J Child Neurol.
[4]. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska et al. FIREFISH Parts 1 and 2: 5-year efficacy and safety of risdiplam in Type 1 SMA. Cure SMA 2024 presentation.
[5]. Maryam Oskoui, et al. SUNFISH Parts 1 and 2: 4-year efficacy and safety data of risdiplam in Types 2 and 3 SMA. MDA 2023 poster
[6]. Chiriboga CA, Bruno C, Duong T, et al. JEWELFISH: 24-month results from an open-label study in non-treatment-naïve patients with SMA receiving treatment with risdiplam. J Neurol. 2024;271(8):4871-4884.
[7]. 利司扑兰口服溶液用散说明书.
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