世界卒中日｜急性缺血性脑卒中治疗的时间窗演变

2024 年 10 月 29 日是第 19 个「世界卒中日」，对于急性缺血性脑卒中（AIS）的紧急治疗措施中最有效的是早期开通闭塞血管，其中包括静脉溶栓（IVT）和以支架取栓为代表的动脉血管内治疗（EVT）。

其中，静脉溶栓对中小血管更有效，动脉血管内治疗对大血管闭塞有优势。人们在临床研究中不断努力缩短 AIS 早期开始治疗的时间，同时不断探索神经影像技术支持下延长血管开通治疗时间窗的可行性。

随着神经影像技术进步，人们开始重视组织窗，寻找超时间窗 AIS 患者在精准筛选中获益的可能性。

图 1. 急性缺血性脑卒中治疗时间窗的演变时间轴

（注：黄色为溶栓治疗研究，蓝色为取栓研究）

01. 静脉溶栓时间窗

1

< 3 小时

1995 年，美国国立神经病学与卒中研究所的 RCT 研究开启了 AIS 治疗新纪元，确立了 3 小时的静脉溶栓时间窗。由此随后维持了 13 年之久的 3 h IVT 时间窗概念被确立下来。

2

3～4.5 小时

2008 年，ECASS-Ⅲ 期结果问世，将 IVT 时间窗有条件地延长到 4.5 小时，藉此 4.5 h 的 IVT 时间窗得到各国指南的认可。这一研究结果的发布，极大推动了静脉溶栓治疗的发展。

3

4.5～9 小时

2019 年发表的 EXTEND 研究结果使坚持了 24 年之久的 0～4.5 h IVT 时间窗突破到 9 h，该研究影像学检查手段包括 CTP 或 PWI-DWI，采用 RAPID 软件自动计算，对存在错配的患者进行 IVT 治疗，结果显示 24 h 血管再通率明显增加。

同年，WAKE-UP 研究显示对醒后卒中或发病时间不明患者，在 DWI-FLAIR 不匹配时进行 IVT 治疗，有半数以上的 AIS 患者可获得良好结局。随后发表的一项荟萃分析表明，发病 4.5～9 h 的 CTP 上存在缺血半暗带或 DWI-FLAIR 影像不匹配的 AIS 患者接受 IVT 能获得更好的预后。

可见，IVT 时间窗扩展到 9 h 时，在影像技术指导下经过严格筛选的患者仍可获益于 IVT。如 EXTEND 述评所言：「影像指导下的静脉溶栓打破了时间窗概念」。

4

4.5～24 小时

2024 年 TIMELESS 研究亚组分析显示基于灌注成像筛选的发病 4.5～24 h 的大脑中动脉或颈内动脉闭塞患者，替奈普酶组的血管再通率高于安慰剂组。

同年，北京天坛医院王拥军教授团队发布了 TRACE-Ⅲ 的研究结果，结果显示：对于距最后正常发病时间 4.5～24 h 的前循环大血管闭塞患者，若灌注影像上仍显示有可挽救的缺血半暗带，替奈普酶静脉溶栓治疗安全且可明显改善患者预后。该研究意义重大，提示对超常规时间窗患者或不具备 EVT 条件的地区患者而言，影像技术指导下的替奈普酶 IVT 治疗可有效改善其预后。这正如《新英格兰医学杂志》的述评所言：「替奈普酶可能为缺血性脑卒中治疗打开新的窗口 」。

02. 动脉血管内治疗时间窗

1

< 6 小时

2015 年，五项基于大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中患者的以支架取栓为主的随机对照试验（RCT）研究（MR CLEAN、EXTEND-IA、SWIFT PRIME、REVASCAT、ESCAPE）证明了 EVT 在大血管闭塞中的高效治疗效果，使动脉血管内治疗成为标准治疗方式。标志着 AIS 治疗取得划时代的革命性进步。正如 IVT 时间窗在不断扩展一样，EVT 时间窗也在不断延展。

2

6～24 小时

2018 年，Defuse-3 研究及 DAWN 研究结果相继发表，显示出在神经影像技术支持下，可以进一步筛选出适于动脉血管内治疗的患者，标志着神经影像技术指导下的动脉血管内治疗时代正式开启。

2022 年 AURORA 研究荟萃分析提示，对于发病 24 h 内的大血管闭塞患者，即使不符合 Defuse-3、DAWN 研究标准，经动脉血管内治疗依然可能获得较好预后。

上述研究都是基于前循环大血管闭塞患者，2022 年我国 2 项基于基底动脉闭塞开展的 ATTENTION 研究、BAOCHE 研究也同样得出了动脉血管内治疗显著优于对照组的结果。

3

> 24 小时

2023 年发表的 SELECT Late 研究提示神经影像技术支持下的动脉血管内治疗对超 24 h 时间窗的急性缺血性脑卒中患者仍可能有益。2023 年一项针对超与未超 24 h 时间窗并接受 EVT 治疗患者的 RCT 研究的荟萃分析结果显示，超 24 h 时间窗患者行 EVT 仍可获得高血管再通率及良好预后结局。

03. 未来展望

无论是 IVT 还是 EVT，都有一个基本的时间窗，即 IVT 的 4.5 h 和 EVT 的 6 h。神经影像技术显示超出时间窗的部分患者仍存在可能挽救的脑组织（即组织窗），说明时间窗的关闭并不意味着组织窗的消失。近年来 IVT、EVT 时间窗的不断扩展得益于神经影像技术的支持，尤其是 CTP、MRI 的高级影像分析软件的支持。神经影像技术的快速发展及影像分析软件的不断开发应用，也将会使组织窗走向更远，使更多患者受益于 IVT 或 EVT。

目前，IVT 的扩时间窗研究多数靶标为 24 h，借助高级神经影像分析软件的支持，有可能将超时间窗长但仍可能从 IVT 中获益的患者筛选出来。另外，鉴于替奈普酶比应用近 30 年的阿替普酶可提供更快捷有效的治疗方式，最近的瑞替普酶 IVT 研究也显示出良好结果，将有希望从药物种类、操作方式等多层面对 IVT 的治疗方法做出革新。

EVT 方面，目前的研究意见证实了 24 h 时间窗的有效性，目前 EVT 扩时间窗研究以 24 h 为新起点，靶标时间窗达 72 h，甚至不设上限。这些均是有着高级神经影像分析软件支持的研究，以期能突破既往以发病时间一概而论的「时间窗」标准，代之以个体化的「组织窗」标准，只要患者存在足够多的缺血半暗带脑组织，开通闭塞血管就有可能使其获益。

小结

急性缺血性卒中的救治始终贯彻「时间就是大脑」的理念。无论时间窗如何扩大，随时间流逝脑组织缺血坏死逐渐加剧是基本的病理基础。随着对 AIS 认识的不断提高，以及围手术期管理、辅助治疗手段如低温治疗、常压高浓度氧疗、预适应治疗等的进步，希望未来将产生更多新的治疗方式组合，以提高闭塞血管开通率及血管开通后的临床预后良好率。

审核专家：高宗恩 胜利油田中心医院神经内科主任医师

文图｜作者提供

策划｜sheldon

投稿｜wangyue5@dxy.cn

参考文献

1. 高宗恩,郎野,刘文虎. 急性缺血性脑卒中血管开通治疗时间窗的演变及发展趋势[J]. 中华神经医学杂志,2024,23(07)：741-747.