每年的 10 月 10 日被定为世界精神卫生日，旨在提高公众对精神健康问题的认识和重视。今年的主题是「共建共治共享，同心健心安心」。作为神经科的医生，在实际临床工作中，我们不仅要关注患者的心理健康，还要注意一些患者常用药物之间的相互作用，以便为患者提供最安全、最有效的治疗方案。
01. 病例资料
患者男性，84 岁，带状疱疹后神经痛，数字评分（NRS） 8 分，口服普瑞巴林 75 mg bid，疼痛未见明显缓解，后考虑到其常年失眠、子女不在身边，还曾服用过舍曲林治疗，存在潜在心理疾病因素，加用度洛西汀 30 mg bid。
夜间 NRS 9 分，影响睡眠，给予曲马多缓释片 100 mg bid。
患者第二天服药后发生明显出汗，心率增快，体温 37.7℃，血压 164/98 mmHg。停用曲马多后，患者明显好转。考虑可能是曲马多和度洛西汀发生了相互作用，导致 5-羟色胺综合征所致。
那么曲马多和度洛西汀之间为什么会出现这种反应？又有哪些药物相互作用会出现这种反应？出现这种反应该如何处理？
今天就让我们一起来认识 5 -羟色胺综合征，一个容易被忽视，却又不可不说的综合征。
02. 5-羟色胺综合征是什么？
定义
5-羟色胺综合征（5-hydroxytryptamine, 5-HT）又称血清素综合征（serotonin syndrome, SS），是由于药物及其相互作用导致的中枢和外周神经系统中 5-HT 过多引起的不良反应。
通常在用药后 24 h 内，出现精神状态改变、自主神经过度活动和神经肌肉异常的三联征[1]。临床表现如下：
表 1. 5-羟色胺综合征临床表现[2]
病因
通过同时使用 2 种或多种 5-HT 能药物而诱发，但也可在易感个体开始使用单一 5-HT 能药物后、长期剂量的维持中添加第二种或第三种药物后或过量后发生。
症状可能轻微，很容易被忽略，而加大药物的剂量或增加具有促 5-羟色胺能作用的药物，则可引起严重的临床恶化。
曲马多和度洛西汀合用，为何会导致 5-HT 综合症？
度洛西汀是选择性 5-HT 和去甲肾再摄取抑制剂（SNRI），曲马多可与 μ 受体结合并抑制去甲肾和 5-HT 的再摄取，两种机制共同作用下，可以显著增加 5-羟色胺水平。
其次，曲马多通过羟基化和葡糖苷酸结合在肝脏中代谢，这可能竞争性抑制减缓度洛西汀的代谢，增加度洛西汀的血浆浓度进而增加 5-羟色胺综合征的风险。
另外在年龄超过 75 岁的患者中，曲马多的清除半衰期延长了大约 15%，并且曲线下面积（AUC）增加了大约 50%，受试者之间的变异度较高，平均最大血浆浓度增加了 30%，对于一些患者，可能会出现药物过量[3]。
综述还指出[4]：曲马多和抗抑郁药合用发生 5-HT 综合征时，曲马多剂量 50-400 mg/d 不等，发生的时间在曲马多使用后 12 h～4w 不等，而且个体差异显著，因此曲马多与抗抑郁药联合使用时，若增加其他的 5-羟色胺能药物或当剂量增加时，需要谨慎关注患者反应，并进行必要的监护。
常见诱发 5-羟色胺综合征的药物有？
表 2. 诱发 5-羟色胺综合征的原因及相关药物[5]
如何处理？
① 轻度患者：停用有关药物，轻症患者常在停药 24 小时内很快消失[1]。
② 中重度患者：可能还需要给予 5-HT 拮抗剂，另外可以给予吸氧、补液、物理降温、降压，使用苯二氮䓬类药物镇静和改善，如地西泮或咪达唑仑[1]，可以帮助控制躁动、癫痫发作和肌肉僵硬。严重高热者可能需要气管插管。
如何预防？
避免 5-羟色胺综合征的关键在认识和预防，在一项调查中[1]，85% 的普通医生不熟悉这一临床诊断。在神经科，轻症病例往往被忽视。
5-HT 综合征的主要依据就是患者的表现和用药史。因此，神经科医师要对危险症状加强认识和监护。尤其是当老年患者多种 5-羟色胺能药物联用或者增加上述常见药物剂量时需要特别注意。
如果确实需要使用，应该注意药物洗脱期。SSRIs 中氟西汀半衰期最长，加上其代谢产物半衰期可长达 2.5 周，因此，一般认为氟西汀停用 5～6 周后才可以使用 MAOIs，而西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林等半衰期较短，需要停药后至少 2 周，司来吉兰（MAO-B 抑制剂）的药物洗脱期也在 2 周左右[6]。
小结
综上所述，5-羟色胺综合征是一个由药物引起的少见，严重时可致命的不良反应，重在预防。医师、药师应密切关注上述药物联用和加大剂量的情况，尤其是老年患者，尽可能避免多种 5-羟色胺能药物的联用，如需要使用则应该注意药物洗脱期。
题图｜站酷海洛
策划｜sheldon
投稿｜wangyue5@dxy.cn
参考文献
[1] Scotton WJ, Hill LJ, Williams AC, Barnes NM. Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Directions. Int J Tryptophan Res. 2019;12:1178646919873925.
[2] Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Med J Aust. 2007;187(6):361-365.
[3] 盐酸曲马多缓释片说明书.
[4] Park SH, Wackernah RC, Stimmel GL. Serotonin syndrome: is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants?. J Pharm Pract. 2014;27(1):71-78.
[5] 林俐莎,张佳丽.度洛西汀致5-羟色胺综合征1例及文献复习[J].中国临床药学杂志,2021,30(2):140-143.
[6] Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonin syndrome: Preventing, recognizing, and treating it. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
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