多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS 病因尚不明确，Epstein-Barr 病毒感染、低血清维生素 D 水平、日晒不足、吸烟、青少年时期肥胖等可能为 MS 发病的危险因素。在过去的 10 年中，MS 在流行病学、病理学、疾病活动与进展等领域研究推动了临床分型、诊断标准、治疗目标的更新，新的疾病修正治疗（DMT）药物为治疗策略提供了更多选择[1]。
随着越来越多的 DMT 药物上市，各种治疗方案也逐渐被医生所关注。为了达到全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展，改善临床症状，促进神经修复，提高生活质量的治疗目标，医生首先需对 MS 患者进行充分评估，平衡安全性、有效性、经济因素、药物是否可及以及个体偏好等因素后，在循证证据的基础上制定个体化治疗策略，推荐在初始 DMT 或转换 DMT 决策时引入分层治疗逻辑[1-3]。
富马酸二甲酯（DMF）是治疗复发缓解性多发性硬化（RRMS）的一线口服药物[1,6]，相比其他 DMT 药物，初始 DMF 或转换 DMF 的患者特征与临床结果如何？是否有相应文献研究报道呢？
01
具有广泛临床应用价值的药物
2021 年，意大利卡利亚里大学的 Lorena Lorefice 教授发表了《The Dimethyl Fumarate Experience:A Handy Drug With Broad Clinical Utility》[7]，对该问题进行了经验分享与解答。
1、研究方法
该研究是观察性单中心研究，研究团队检查了 2015 年至 2019 年 MS 患者的 DMF 处方流程，将患者分类为初始用药组与转换用药组，转换用药组细分为安全性/耐受性、无效性和降阶策略 3 种原因。分析了使用 DMF 治疗患者的临床和磁共振成像（MRI）数据，将无临床复发、无扩展残疾状态量表（EDSS）[4]进展、与重定基线 MRI 相比，进行的 MRI 检测无放射学活动，作为评估 24 个月的无疾病活动证据（NEDA-3）状态[5]，采用回归分析评估治疗反应的决定因素。
该研究对患者进行了多次随访，首先记录了转换 DMF 前 2 年的既往 DMT 药物、最后一次停药日期、转换 DMF 的原因、复发次数、年复发率（ARR）。DMF 治疗期间，又记录了复发次数、ARR、MRI 结果，例如开始 DMF 治疗后，每年通过 MRI 评估是否存在新的或扩大的 T2 病变或钆增强 T1 病变，比较 6 个月后的重定基线 MRI 结果。最后，记录了患者报告的所有副作用，以及 DMF 停药原因和后续的治疗选择。
该研究一共登记了 595 例使用 DMF 的 MS 患者，其中初始 DMF 患者 158 例，占比 26.5%；转换 DMF 患者中因安全性/耐受性转换的患者 198 例，占比 33.3%；因无效性转换的患者 175 例，占比 29.4%；采用降阶策略转换的患者 64 例，占比 10.8%。患者平均使用 DMF 治疗时长为 28.7 个月（标准差为 ± 18 个月）,中位数为 27 个月（四分位距为 ± 32 个月）。
2、研究结果
观察发现，2018～2019 年相比 2015～2017 年，初始 DMF 患者数量有 15% 的增长；同样，在 2017～2019 年，转换 DMF 患者中，同阶转换占比也有所增长。
图 1：2015~2019 年 DMF 的使用情况，每年初始 DMF 治疗或转换 DMF 治疗的患者百分比
实验纳入 437 例转换 DMF 的患者，因安全/耐受性转换的 198 例患者中，有 144 例原使用干扰素 β（INF β，72.7%），35 例原使用醋酸格拉替雷（GA ，17.7%），19 例原使用特立氟胺（TFU，9.6%）；因治疗无效转换的 175 例患者，有 111 例原使用 INF β（63.4%），46 例原使用 GA （26.3%），18 例原使用 TFU（10.3%）。64 例患者将 DMF 作为二线治疗的退出策略，其中，56 例（87.5%）因 JC 病毒抗体血清阳性从那他珠单抗（NTZ）转换，8 例（12.5%）从芬戈莫德（FTY）转换，从二线治疗到 DMF 启动的平均时间为 121 ± 87 天。在降阶患者中，4 人在洗脱期复发，5 人在第一年复发。
图 2：DMF 治疗前原 DMTs 治疗的转换原因分类
通过比较 340 例 MS 患者 DMF 治疗前后 24 个月的 ARR，发现初始 DMF 患者、因无效性转换 DMF 患者、因安全性/耐受性转换 DMF 患者的 ARR 均显著下降；而在降阶患者中，未发现 ARR 的显著变化。
图 3：340 例 MS 患者 DMF 治疗前后 24 个月的 ARR
经过 24 个月 DMF 治疗的 340 例患者，188 例（55.3%）达到了 NEDA-3 状态。其中 229 例（67.5%）无复发，299 例（87.9%）无残疾进展，283 例（83.2%）达到 MRI NEDA-3 状态。
图 4：340 例 DMF 治疗的 MS 患者 24 个月随访时 NEDA-3 状态的不同组分
通过分析 DMF 药物疗效的预测因子，发现使用 DMF 前 2 年较低的 ARR（HR = 0.49，p = 0.001）和初始 DMF 治疗患者（HR = 1.38，p = 0.035）与 NEDA-3 的实现显著相关。
图 5：24 个月 DMF 治疗的 MS 患者 NEDA-3 药物疗效预测因子
该研究进一步证实了 DMF 是一种具有广泛临床价值的药物。DMF 的使用在临床实践中逐渐增加，对初始用药和同阶转换用药的 MS 患者显示出较大的益处。需要进一步的研究来更好地研究疗效的预测因素，以及预测性生物标志物，以便从有效、早期和个性化治疗的现代角度较好地识别需要开始 DMF 治疗的患者[8]。
02
转换 DMT 的研究任重而道远
超过 50% 的复发性多发性硬化（RMS）患者由于疾病活跃而转换治疗[12]。2020 年，西班牙赫塔菲大学医院的 Belen Pilo de la Fuente 教授，开展的一项持续 3 年的前瞻性多中心真实世界研究，发现无论是初始 DMF，还是转换 DMF，都能明显降低 MS 临床和放射活性[13]。
2021 年，瑞士巴塞尔大学 Johannes Lorscheider 教授，比较分析 DMF 和 FTY 的 RRMS 患者，发现减少复发和延缓残疾进展的效果一样，无论是始终使用其中一种还是两者相互转换过的患者[9]。
同年，挪威卑尔根大学的 Hilde Norborg 教授，研究 DMF 与 TFU 的真实停药率，发现 DMF 相比 TFU 因治疗失败停药的风险下降 38%，初始 DMF 相比初始 TFU 的患者，因治疗失败或副作用停药的风险显著下降[10]。
综上，在 DMT 药物的使用过程中，可通过评估患者情况转换为 DMF，以达到维持 NEDA-3 获益的治疗目标，符合现阶段指南所推荐在初始 DMT 或转换 DMT 决策时引入分层治疗的相关推荐。
2023 年，四川宏明博思药业研发的国产 DMF（富马酸二甲酯肠溶胶囊）上市[11]，国内 DMT 药物进一步普及，使用 DMT 药物的患者增加，转换 DMF 的经验也会越来越多，期待国内此类相关研究的增加，补充相关临床证据。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容审核：杨娜
项目审核：林斌
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版） [J] . 中华神经科杂志, 2024, 57(1) : 10-23.
[2] Wiendl H, Gold R, Berger T, et al. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): position statement on disease-modifying therapies for multiple sclerosis (white paper). Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211039648. Published 2021 Aug 18.
[3] Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology [published correction appears in Neurology. 2019 Jan 8;92(2):112. doi: 10.1212/WNL.0000000000006722]. Neurology. 2018;90(17):777-788.
[4] Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983
[5] Giovannoni G, Tomic D, Bright JR, Havrdová E. “No evident disease activity”: The use of combined assessments in the management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Aug;23(9):1179-1187.
[6] Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):169-180.
[7] Lorefice L, Casaglia E, Fronza M, et al. The Dimethyl Fumarate Experience: A Handy Drug With Broad Clinical Utility. Front Neurol. 2021 Sep 1;12:679355.
[8] Ziemssen T, De Stefano N, Sormani MP, et al. Optimizing therapy early in multiple sclerosis: An evidence-based view. Mult Scler Relat Disord. 2015;4(5):460-469.
[9] Lorscheider J, Benkert P, Lienert C, et al. Comparative analysis of dimethyl fumarate and fingolimod in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol. 2021;268(3):941-949.
[10] Norborg H, Riise T, Myhr KM, et al.Real-world discontinuation rate of teriflunomide and dimethyl fumarate in multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2021;7(2):20552173211022027. Published 2021 Jun 14.
[11] 2023年08月03日药品批准证明文件送达信息发布（国家药品监督管理局政务服务门户）https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230803153813176.html
[12] Iaffaldano P, Lucisano G, Guerra T, et al. Evaluation of drivers of treatment switch in relapsing multiple sclerosis: a study from the Italian MS Registry. J Neurol. 2024;271(3):1150-1159.
[13] Pilo de la Fuente B, Sabín J, Galán V, et al. Three-Year Effectiveness of Dimethyl Fumarate in Multiple Sclerosis: A Prospective Multicenter Real-World Study. CNS Drugs. 2020;34(12):1275-1286.
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