目前，长期双重抗血小板治疗预防腔隙性脑梗死患者再发卒中的有效性尚不清楚，在治疗上，选择「双抗」还是「单抗」治疗是重要的临床问题。本文根据相关指南、前沿研究对此问题进行探讨，以期对临床诊治有所帮助。
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腔隙性脑梗死与腔隙综合征
腔隙性脑梗死（lacunar stroke/infract）是缺血性脑卒中的一种类型，主要指小动脉闭塞型脑梗死，病灶面积较小且多位于大脑非皮质区（如脑深部白质、基底核、丘脑、脑桥等）。目前认为小动脉硬化是其主要原因，与心源性卒中及大动脉粥样硬化导致的缺血性卒中相比预后更好。
表. 腔隙性脑梗死常见病理特点与影像及临床相关性
值得注意的是，「腔隙性脑梗死」与「腔隙综合征」并不是完全对应的。
腔隙综合征是一组具有典型症状和体征的临床卒中综合征，并伴有相应小的皮质下或脑干腔隙灶。经病理或影像学证实，Fisher 提出了 21 种典型的腔隙综合征。约 80% 腔隙综合征能被影像学证实存在腔隙性梗死灶，但仍有 10%～20% 的腔隙综合征可能为非腔隙性梗死机制所致，如大动脉粥样硬化、小灶出血、炎症、肿瘤等都可导致腔隙综合征的表现。
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相关指南推荐
《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2022》对于非心源性 TIA 或缺血性卒中患者的治疗推荐：
>> 阿司匹林（50～325 mg qd）或氯吡格雷（75 mg qd）单药治疗均可作为首选抗血小板药物。阿司匹林（25 mg）+ 缓释型双嘧达莫（200 mg bid）或西洛他唑（100 mg bid）均可作为阿司匹林或氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B 级证据）
>> 对发病 24 h 内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS 评分 ≤ 3 分）或高风险 TIA（ABCD2 评分 ≥ 4 分），如无药物禁忌，推荐给予氯吡格雷（75 mg qd）联合阿司匹林（75 mg～100 mg qd）双联抗血小板治疗 21 d（首剂给予氯吡格雷负荷剂量 300 mg 和阿司匹林 75～300 mg）后改为单药抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A 级证据）
>> 对伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（50%～99%）或合并有两个以上危险因素的 TIA 或非急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他唑，联合阿司匹林或氯吡格雷个体化治疗（Ⅱ级推荐，B 级证据）。
>> 对发病 30 d 内伴有症状性颅内动脉重度狭窄（狭窄率 70%～99%）的缺血性卒中或 TIA 患者，推荐给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗 90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷单药可作为长期二级预防用药（Ⅱ级推荐，B 级证据）
>> 非心源性 TIA 及缺血性卒中患者，不推荐长期应用阿司匹林联合氯吡格雷或三联抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A 级证据）。
相关研究：
2015 年由 Kazunori Toyoda 等人启动了一项多中心、前瞻性、随机对照试验（抗血小板组合西洛他唑卒中预防研究方案 CSPS.com），预计共 4000 名患有非心源性栓塞性缺血性卒中（IS）的高危患者将在发病后 8～180 天随机接受阿司匹林或氯吡格雷单一抗血小板聚集治疗（single antiplatelet therapy，SAPT），或西洛他唑（cilostazol）和阿司匹林（aspirin）或氯吡格雷（clopidogrel）双重抗血小板聚集治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）至少 1 年，以评估 DAPT 与 DAPT 相比用于 IS 二级预防的安全性和有效性。
2019 年 6 月，这项多中心随机对照试验（CSPS.com），缺血性卒中患者以 1:1 的比例被随机分配到两组，接受口服阿司匹林的单一治疗（81 或 100 mg qd）或单独使用氯吡格雷（50 或 75 mg qd），或西洛他唑（100 mg bid）与阿司匹林或氯吡格雷的组合。分配至双联治疗组的 932 名患者和分配至单药治疗组的 947 名患者被纳入意向治疗分析。由于招募延缓，原计划 4000 例，入组 1884 例患者后，该试验停止。结论认为：在缺血性卒中高复发风险患者中，与单独使用阿司匹林或氯吡格雷治疗相比，西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷联合使用可降低缺血性卒中复发率，而严重或危及生命的出血风险相似。
2021 年 11 月，这项多中心随机对照试验（CSPS.com），在非心源性缺血性卒中高复发风险的患者中，共有 763 名服用阿司匹林的患者和 1116 名服用氯吡格雷的患者被纳入意向治疗分析，患者被随机分配接受单一疗法或联合西洛他唑的 DAPT，随访 0.5～3.5 年。结论认为：西洛他唑和氯吡格雷的联合使用显着降低了缺血性卒中的复发，而不增加非心源性栓塞的高危患者的出血风险。
那么，在腔隙性脑梗死患者中，与单一抗血小板聚集治疗（SAPT）相比，使用西洛他唑的双重抗血小板聚集治疗（DAPT）在降低缺血性卒中复发率方面有没有显著优势？会不会增加出血风险？
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研究
发表于《Stroke》的 CSPS.com 试验的亚组分析结果回答了上述问题。研究共纳入 925 名腔隙性脑梗死患者，患者被随机分配到单抗组（SAPT）或联合西洛他唑的双抗组（DAPT）治疗，随访 0.5～3.5 年。主要功能结局是缺血性卒中复发率，安全性结局是严重的出血事件。
来源：Stroke
研究方法：入组标准：患者需要至少满足以下三项标准中的一项（这三项标准表明卒中复发的风险很高）：① 颅内主要血管狭窄至少 ＞ 50%；② M2 或 P2 闭塞，且颅外动脉狭窄至少 ＞ 50%（颈总动脉、颈内动脉、椎动脉、肱动脉或锁骨下动脉）；③ ≥ 2 个危险因素（年龄 ≥ 65 岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏病，外周动脉疾病，其他缺血性中风史，缺血性心脏病史，以及目前吸烟）。
研究者根据患者开始服用试验药物的时机分成三组：① 卒中发病后 8～14 d（8～14 d 组），② 15～28 d（15～28 d 组），③ 29～180 d（29～180 d 组）。
治疗分组：患者按 1:1 的比例被随机分配为 2 组：① 双抗组（DAPT）：西洛他唑（100 mg bid）+ 阿司匹林（81 或 100 mg qd）或西洛他唑（100 mg bid）+ 氯吡格雷（50 或 75 mg qd）；② 单抗组（SAPT）：阿司匹林（81 或 100 mg qd）或氯吡格雷（50 或 75 mg qd）。
研究结果：主要研究结果显示，DAPT 组缺血性卒中年复发率更低（1.84% vs 4.42%；HR = 0.41 [95% CI，0.21-0.81]；P = 0.009）。调整混杂因素后，DAPT 组的缺血性卒中风险仍低于 SAPT 组（HR = 0.43 [95%CI，0.22-0.84]；P = 0.013）。安全性结局显示两组在发生严重出血事件风险方面没有显著差异。
表. 疗效和安全结果来源：文献原文
在包括颅外或颅内动脉狭窄 > 50% 的患者中，DAPT 组腔隙性脑梗死复发风险明显低于 SAPT 组（HR = 0.32 [95% CI, 0.14–0.72]；P = 0.006）。在排除颅外或颅内动脉狭窄 > 50% 的患者后，此种优势仍在存在。
表. 排除颅外动脉狭窄和颅内动脉狭窄的疗效和安全结局来源：文献原文
结论：与 SAPT 相比，使用西洛他唑的 DAPT 在降低缺血性卒中复发率方面，对腔隙性脑梗死患者有显著的优势，此外没有明显增加严重或危及生命的出血风险。
知识补充：西洛他唑的药理基础知识
西洛他唑是一种磷酸二酯酶-3 抑制剂，具有多种特性，包括抗血小板和血管扩张特性，以及对内皮功能的保护作用。内皮功能障碍和慢性血小板激活可能在腔隙性脑梗死的病理生理学中发挥重要作用。因此，西洛他唑通过改善内皮功能障碍可能有助于预防腔隙性脑梗死。
西洛他唑通过血管扩张增加血流量，其机制是通过基础 cAMP 水平升高和 NO 生成增加，作用于血管平滑肌细胞，改善血管内皮细胞功能，从而导致血管扩张和血管收缩。
专家精彩点评
腔隙性脑梗死多由穿支动脉闭塞引起，因其梗死面积较小，临床症状多不严重，而常常被忽略。其复发也常在隐匿中发生，并逐渐带来神经功能，尤其是认知能力的下降。因此如何预防腔隙性脑梗死的复发，十分重要。
对于脑梗死的二级预防，一般推荐短期双抗治疗再单抗维持治疗，主要药物是阿司匹林与氯吡格雷，对西洛他唑是Ⅱ级推荐。具体到如何预防腔隙性脑梗死复发，尚无推荐意见。
本文系统回顾了日本的抗血小板联合西洛他唑卒中预防研究（CSPS.com）的动态变化，以及发表于 Stroke 杂志的分析结果，显示出对于腔隙性脑梗死的复发预防，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷双抗组，较单一阿司匹林或氯吡格雷有显著的疗效，且未增加严重出血并发症。这为临床提供了一种新的治疗方案。但这一双抗方案与既往的阿司匹林联合氯吡格雷方案的比较，尚需进一步研究。
投稿 | wangyue5@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考资料（上下滑动查看）：
[1] 姜帅，吴波. 腔隙性脑梗死的历史、现状及展望. 中华神经科杂志，2023，56(02):212-219.
[2] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2022. 中华神经科杂志, 2022, 55(10):1071-1110.
[3]Toyoda K, Uchiyama S, Hoshino H, et al. Protocol for Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com): a randomized, open-label, parallel-group trial. Int J Stroke. 2015;10(2):253-258.
[4]Toyoda K, Uchiyama S, Yamaguchi T, et al. Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2019;18(6):539-548.
[5]Hoshino H, Toyoda K, Omae K, et al. Dual Antiplatelet Therapy Using Cilostazol With Aspirin or Clopidogrel: Subanalysis of the CSPS.com Trial. Stroke. 2021;52(11):3430-3439.
[6]Nishiyama Y, Kimura K, Otsuka T, et al. Dual Antiplatelet Therapy With Cilostazol for Secondary Prevention in Lacunar Stroke: Subanalysis of the CSPS.com Trial. Stroke. 2023;54(3):697-705.
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