张杰文教授：阿尔茨海默病的精准诊断-医博网

在 2024 年 9 月 19～22 日召开的中华医学会第二十七次神经病学学术会议上，本次大会的执行主席，河南省人民医院的张杰文教授就「阿尔茨海默病的精准诊断」进行了精彩报告，张教授主要从「AD 诊断现状」、「AD 生物标记物诊断价值」及「AD 精准诊断的综合考量」三方面进行了详细讲解。

张教授首先回顾了阿尔茨海默病（AD）的百年发展史。

从 1906 年 Alzheimer 氏首次报告了 AD 的病理特征。

到 1970 年，有关 AD 的文章相对较少，彼时认为 AD 是早老性痴呆，同时也是一种罕见病。

随着经济和社会的高速发展，越来越多的研究开始关注到了 AD，而进入 21 世纪以来，Aβ 和 tau 生物标记物研究开始大放异彩，催生了新的诊断标准及各种疾病修饰药物的出现，这也给了我们研究者新的机遇和挑战。

一. 阿尔茨海默病诊断现状

目前有关 AD 的定义主要分为美国阿尔茨海默病协会（AA）提出的广义定义和欧洲国际工作组（IWG）的定义。

AA 认为 AD 是一个连续性实体，从无症状期 Aβ 和 tau 病理学生物标记物证据开始，发展到下游事件（神经元损伤和神经变性），以临床症状的出现结束，因此，有 AD 病理标记物证据即可诊断为 AD。

而 IWG 的诊断标准则认为诊断 AD 仍需同时满足临床症状（痴呆或轻度认知障碍）+ 标记物阳性，仅有 AD 标记物阳性而无认知功能损害者只是 AD 风险人群。

张教授提出，尽管有不断更新的两大学派诊断标准，目前 AD 的精准诊断仍未满足临床需要。

临床上经常出现临床或影像上不典型的 AD 患者，如早期出现行为异常、语言障碍，结构影像上海马无萎缩、出现非特异性全脑萎缩、不对称脑萎缩，合并脑血管病等其他疾病。

张教授提出即使在国外专门认知中心，仅有 46%～83% 临床诊断 AD 患者符合病理结果。同时，高达 1/4 临床诊断额颞叶痴呆的患者生物标记物符合 AD。ABIDE 研究发现门诊队列接受 Aβ-PET 检查后，高达 25% 患者病因推断发生错误。然而，目前新出现的靶向单抗治疗药物需要精准选择 Aβ 病理阳性患者。

张教授还分享了尸检证实单纯 AD 病理极为少见。研究表明，通过对 184 名 AD 患者进行病理分析，发现仅有 31% 患者表现为单纯 AD 病理，22% 患者叠加路易体病理，29.5% 叠加 TDP-43 病理，还有 17.5% 同时叠加路易体和 TDP-43 病理。

此外，通过利用 tau PET 影像和疾病亚型分期将 AD 聚类分为多种类型，tau 病理在空间分布和扩展上均具有异质性。这些都增加了 AD 精准诊断的困难。

二. 生物标记物诊断价值

张教授表明，生物标记物改变了对于 AD 的认识，在不断地革新中，目前已经达成了新的生物标志物诊断和分期框架。

表 1. 生物标志物推动 AD 诊断标准革新

（整理自讲者 PPT）

研究者已经发现，AD 的发病过程是一个漫长的多因素进行性的神经退行性生物过程，Aβ 病理出现先于 tau 病理，可能是由于 Aβ 病理促进 tau 病理，从 Aβ 病理改变启动到 AD 痴呆期，整个病程可以持续 15～20 年左右。

此外，Aβ 病理异常沉积数量与部位与临床症状关联性不大，tau 沉积与神经变性疾病及临床症状密切相关。

图 1. 阿尔茨海默病临床前期生物标志物的演变

（图源讲者 PPT）

2024 年新出现的美国阿尔茨海默病协会 AD 诊断分期标准新增了一个综合的生物学和临床分期方案，明确了脑脊液和 PET 影像生物标志物并非等效，同时强化了体液 P-Tau217 的诊断价值。

P-Tau217 其表达升高紧随 Aβ42/40 的下降，且远远早于临床症状，因此，可以作为早期筛查相关标志物。