王拥军教授：缺血性卒中再灌注治疗时间窗到底可以有多晚？

再灌注治疗是急性缺血性卒中的主要治疗手段。多年来，急性缺血性卒中再灌注治疗已积累了相当详实的循证医学证据。1995 年 NINDS 研究发表后，急性缺血性卒中治疗进入「溶栓时代」，2015 年 MR CLEAN 等五大研究发表，「取栓时代」到来。现如今急性缺血性卒中再灌注治疗的里程碑式研究证据仍在不断涌现。

从静脉溶栓治疗方面来讲，有 2 个方向的研究突破：一个是新型溶栓药物出现，另一个是溶栓时间窗不断延长。

而血管内治疗方面，主要有 3 个研究方向：首先是取栓适宜人群不断扩展，其次是取栓时间窗不断扩展，最后是围手术期管理策略的改进，如术后血压管理。

在近期召开的中华医学会第二十七次全国神经病学年会上，来自首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授，针对缺血性卒中再灌注治疗晚时间窗的问题进行了详细介绍。

王拥军教授指出，长期以来，根据既往临床研究证据支撑，以距离发病 4.5 小时为静脉溶栓时间窗，以距离发病 6 小时为动脉取栓时间窗，这两个时间点也称为早时间窗。

得益于近年来临床研究成果的不断发表，再灌注治疗时间窗不断扩展，现在将静脉溶栓发病 4.5 小时后，血管内治疗发病 6 小时后统称为晚时间窗，那这个晚时间窗到底可以有多晚呢？

一、静脉溶栓

1. EXTEND 研究

这是全球首个扩展了阿替普酶静脉溶栓时间窗至 9 小时的临床研究，2019 年发表于 NEJM 杂志。

该研究纳入发病 4.5～9 小时的急性缺血性卒中患者，且基于 RAPID 软件自动分析 CT 灌注或 MR 灌注筛选适宜患者，需满足：

1）低灌注体积/梗死核心体积 > 1.2；

2）低灌注体积与梗死核心体积差值 > 10 mL；

3）梗死核心体积  < 70 mL。低灌注体积定义为 CBF 较对侧下降 30% 以上，梗死核心定义为 T max > 6 秒。

EXTEND 研究最终发现，发病 4.5～9 小时急性缺血性卒中 90 天良好预后比例阿替普酶溶栓治疗组优于内科对照组（35.4% vs 29.5%，P = 0.04），但症状性颅内出血比例升高（6.2% vs 0.9%，P = 0.05）。

2. TIMELESS 研究

TIMELESS 旨在探索发病 4.5～24 小时的急性缺血性卒中患者使用 TNK 溶栓是否优于内科治疗。该研究受试者还必须满足大脑中动脉或颈内动脉闭塞、多模 CT 或 MR 证实有可挽救脑组织（缺血核心 < 70 ml，错配比 ≥ 1.8，错配体积 ≥ 15 ml，由 RAPID 软件自动判读）。

该研究中 77.3% 的患者接受了血管内治疗。最终，相比于安慰剂，TNK 组 90 天预后结局无统计学差（OR 1.13，95% CI 0.80～1.74，P = 0.45）。

TIMELESS 研究未发现对于发病 4.5～24 小时的大脑中动脉/颈内动脉闭塞患者 TNK 可改善临床结局，该研究于 2024 年 2 月发表于 NEJM 杂志。

3. TRACE-III 研究

2024 年 6 月由王拥军教授本人牵头完成的 TRACE-III 研究发表于 NEJM 杂志，该研究旨在探究发病 4.5～24 小时、前循环大动脉闭塞、经 iStroke 影像筛选具有可挽救脑组织，且无法进行血管内治疗的患者使用 TNK 静脉溶栓相比于安慰剂的有效性及安全性。

结果显示 TNK 组 90 天 mRS 0～1 分比例显示高于内科治疗组（33.0% vs 24.2%，P = 0.03），两组症状性颅内出血无差异。

这是全球首个将静脉溶栓时间窗扩展至 24 小时的临床研究，为因各种原因无法实施血管内治疗的大血管闭塞患者提供了晚时间窗治疗新方案。

图 1. TRACE-III 研究主要结果

二、血管内治疗

2018 年 NEJM 杂志发表 DAWN 研究（6～24 小时）、DEFUSE3 研究（6～16 小时）及 2023 年发表于 LANCET 杂志的 MR CELAN LATE 研究（6～24 小时）等 3 项研究均成功证实，对于晚时间窗的前循环大血管闭塞缺血性卒中且满足具有可挽救脑组织条件的患者，血管内治疗优于内科治疗。

因此，目前前循环急性大血管闭塞性卒中血管内治疗时间窗至 24 小时已成共识。

三、还可以更晚吗？

随发病时间越长，可挽救脑组织体积更小，再灌注治疗获益更小。但基于前期基础及队列研究的数据，可能约 40% 的患者在发病 24 小时仍可能存在缺血半暗带，不过这是否意味着这些患者仍有可能通过再灌注治疗获益呢？

有队列研究发现，根据侧支状态不同，急性缺血性卒中梗死核心进展的速度是不同的，对于侧支良好的患者，其梗死核心进展速度可能会很慢，这类患者在发病超 24 小时实施再灌注治疗则有获益的可能。

已有荟萃分析提示超晚时间窗取栓（> 24 小时）可能获益（图 2），但这仍需要设计良好的大型随机对照研究进一步证实。

图 2. 荟萃分析认为超 24 小时取栓仍有可能获益

（来自文献原文 Endovascular therapy versus medical management for ischemic stroke presenting beyond 24 hours: Systematic review and meta-analysis; DOI: 10.1016/j.clineuro.2024.108415）

四、小结

对于急性缺血性卒中再灌注治疗，时间就是大脑。但在扩展时间窗中寻找再灌注治疗的获益人群也是临床上的研究方向之一，其核心要求是可挽救脑组织的评估。

目前国家神经系统疾病临床医学研究中心即将开展一项 RCT 研究：TRACE-LATE 研究，探索对于超晚时间窗（24～72 小时）急性缺血性卒中、合并大动脉闭塞且存在可挽救脑组织且侧支良好的患者，能否从静脉溶栓中获益。期待明年 TRACE-LATE 研究结果的公布！

急性缺血性卒中的治疗趋势：更快的救治速度，更宽的救治时间窗！

本文整理自王拥军教授讲座《缺血性卒中再灌注治疗时间窗到底可以有多晚？》，感谢王拥军教授的审核！

整理｜利奥

投稿｜wangyue5@dxy.cn

题图｜站酷海洛