王伊龙教授：急性卒中脑保护治疗的困境与对策

临床医生在对急性缺血性卒中患者进行脑保护治疗时，很多时候达不到预期效果。这种情况的原因是什么？我们又应当怎样应对呢？

在 2024 年 9 月 19～22 日召开的中华医学会第二十七次神经病学学术会议上，来自首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授就《急性卒中脑保护治疗的困境与对策》这一主题做了精彩报告。

01 脑保护基础与临床研究

王伊龙教授提出急性缺血性卒中脑保护的基础研究在动物实验很多都是有效的，但到了临床研究中期基本上是没有效果的。

究其原因在哪呢？王伊龙教授团队提出考虑原因如下：

①大多临床前模型聚焦短暂缺血，而大多临床试验目标患者未获得再灌注或者存在可挽救的脑组织；

②大多数临床前疗效评价在 24～72 小时，而临床试验疗效评价主要终点为 90 天的 mRS 致残；

③大多数临床前模型为青年雄性啮齿动物，而临床试验经常纳入 65 岁以上合并多个并发症的患者；

④发表偏倚，阳性结果更容易发表。

王教授认为最终目标是要把脑保护的药物转化到临床，所以要像临床实验一样去进行临床前的动物实验，也要考虑到动物模型和人真正病理生理状态的这种差异性。

为了缩小脑细胞保护治疗临床转化鸿沟，应当结合中风临床前评估网络「SPAN（Stroke Preclinical Assessment Network）」完善基础研究设计，从如何更好模拟临床的角度，供科研人员与医生参考借鉴研究经验。

SPAN 强调多中心临床前实验的重要性，提出了先完善多中心、多模式、多阶段的动物实验后再进入临床研究的新思路。

同时 SPAN 强调了多中心多个实验室的互相验证，配备了严谨的外部顾问委员会，有着临床相关的方法学及结局评价指标，可以实现快速临床研究转化。 SPAN 强调：

在临床设计阶段，要严格控制影响卒中结局的混杂因素，避开地板效应和天花板效应；

严格限制各分中心的入组标准、严格培训测量员；

尽可能选择与动物模型和病生理靶点一致的临床研究终点。

02 再灌注与再循环障碍限制

王伊龙教授强调，急性缺血性卒中脑保护是基于大动脉和微循环再通的基础上进行的，但是约半数的急性缺血性卒中患者存在无效再通，事实上再通 ≠ 再灌注 ≠ 再循环 ≠ 再组织化/功能化。

急性缺血性卒中再通后毛细血管每堵塞 10%，脑血流下降 20%，主要堵的成分是是免疫细胞，最常激活的还是中性粒细胞，它参与了 80% 堵塞事件。

而中性粒细胞的募集的上游的关键靶点是血小板的促炎性受体，主要是血小板溯源型受体 GPVI，当敲除了 GPVI 可减小梗死体积、改善微循环血流、减轻缺血性卒中后脑损伤。

目前王伊龙教授团队发现 GPVI 小分子抑制剂 Nd886，在做动物实验证明和敲除 GPVI 的上游基因是一样的效果，能有效减少梗死面积、改善再通后脑血流。

03 血脑屏障与脑内药物递送受限

王伊龙教授认为，当前还存在一个核心的问题，就是即便药物到达了大脑局部，仍然存在血脑屏障的问题。解决血脑屏障的问题，现在有很多途径，大部分途径是把血脑屏障打开，或者骗过血脑屏障，方法包括纳米药物、鼻腔给药、聚焦超声、动脉给药以及 CED（利用「体积流动」正压梯度原理，使药物能避开血脑屏障）。

王伊龙教授介绍目前团队发现了新思路，在颅骨骨髓到硬脑膜到淋巴膜再到内淋巴的循环，可能存在一个给药的秘密通道，可以绕开血脑屏障，借助这个秘密通道来进行给药，经颅骨骨髓注射给药来探究类淋巴通路，其主要载的「小船」是免疫细胞，以中性粒细胞为主，还有一些 T 细胞。

王教授提出团队的临床一期实验，在单中心发现在骨髓给药的层面上，能将 80% 的致死致残率降到 50%。目前王伊龙教授提出团队在国家重点研发计划下开展了三期的多中心临床实验，即骨髓给药对比静脉给药途径的有效性与安全性，来观察能否提高效率、降低给药剂量。目前也在研究绕过血脑屏障，颅骨骨髓秘密通道给药微纳机器人。

小结

急性缺血性卒中的脑保护治疗是基于大动脉和微循环再通基础上的，再微循环障碍以及血脑屏障的问题都将影响治疗效果，更多的新药物及给药途径，仍需基础结合临床研究进一步探索。

本文整理自王伊龙教授讲座《急性卒中脑保护治疗的困境与对策》，感谢王伊龙教授的审核！

整理｜许静

投稿｜wangyue5@dxy.cn