从急性期到稳定期，看国内外神内专家的缺血性卒中血脂管理经验-医博网

动脉粥样硬化是缺血性卒中的一个重要病因，我国大动脉粥样硬化性缺血性卒中约占 40%～50%，甚至更高[12]，因此血脂管理对于此类患者至关重要。然而，目前与缺血性卒中患者血脂管理相关的高质量临床研究非常有限，在临床实践中存在众多热议问题。由此，我们有幸邀请到法国神经病学专家，强化降低胆固醇预防卒中（SPARCL）、卒中患者血脂达标（TST）研究的主要研究者 Pierre Amarenco 教授和首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长，神经病学中心首席科学家、高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗（INSPIRES）研究主要研究者王伊龙教授一起，结合最新研究进展和临床实践经验，解析缺血性卒中患者的血脂管理。

缺血性卒中急性期的降脂治疗：

国内外缺血性卒中急性期指南均推荐：在缺血性卒中急性期使用他汀类药物治疗。推荐依据主要是在多个观察性研究和 RCT 研究中均发现，如果患者已经在服用他汀类药物，那么继续使用可改善预后，包括死亡率和致残率，而停用他汀类药物可能对卒中的急性发作产生有害影响，同时急性期应用他汀类药物对功能结局也有所改善[1-3]。尤其是在 INSPIRES-LLT（降低胆固醇治疗）研究部分，对于颅内外大动脉狭窄或大动脉粥样硬化的轻型缺血性卒中患者在 72 h 内起始 80 mg 阿托伐他汀对比 72 h 后起始 40 mg 阿托伐他汀，虽然均为高强度他汀，但仅 3 天 40 mg 的差异，也看到了神经功能的显著改善，即刻起始他汀治疗的患者 90 天内出现功能不良结局（mRS 评分 2～6）风险降低了 16%（P = 0.04）[4]。另外，在一些心血管研究和基础研究中，我们也看到了他汀类药物在降脂作用外，也同时改善了炎症指标、内皮功能等[5-6]，这对脑组织也非常重要。这些研究也提示了，在卒中急性期及时起始高强度他汀的重要性，对于已经在接受他汀治疗的患者更是如此。

那么，在缺血性卒中急性期应用降脂药物是否也要关注血脂达标？急性期的目标值又该如何？教授们认为，目前还没有证据可以支持急性期降脂目标值的制定，也并不清楚急性期是否需要一个明确的血脂目标值。观察性研究发现随着低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，急性期患者颅内出血转化风险逐渐增加[7]。同时，急性期 LDL-C 水平过低，可能诱发感染进而增加患者住院期间的死亡风险，LDL-C 水平与住院期间死亡率呈现「微笑曲线」的关系，死亡风险最低时 LDL-C 切值约为 2.67 mmol/L （图 1）[8]。但是也有研究发现不一致的结果[9]，因此对于急性期 LDL-C 控制目标还存在一些争议。但基于 INSPIRES 研究，目前我们还没有看到急性期使用高强度他汀的显著风险增高[4]。

图 1：LDL-C 水平与住院期间死亡率的关系，以及感染在 LDL-C 与全因死亡率之间的中介作用。

缺血性卒中患者的血脂长期管理：

缺血性卒中的长期复发风险和 LDL-C 水平密切相关[10]，但还没有证据证明 LDL-C 维持在极低水平的长期获益。目前缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南/共识基于 SPARCL 研究亚组分析和 TST 研究结果推荐：缺血性卒中患者血脂目标值应降低至 1.8 mmol/L（70 mg/dL）和/或降幅 > 50%[10-12]。对于合并有颅内外动脉狭窄、存在易损斑块、曾发生 2 次以上事件的患者，EAS/ESC 血脂管理指南建议考虑更严格的目标，分别提出将 LDL-C 进一步降至低于 1.4 mmol/L（55 mg/dL）和 1.0 mmol/L（40 mg/dL）且较基线降低 ≥ 50%[13]。当前，由中国卒中学会医疗质量管理与促进分会发布的《中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者血脂长期管理科学声明》所提出的血脂管理目标值已经向《中国血脂管理指南（2023 年）》靠近，划分出超高危患者，并明确提出血脂靶目标值降低到 1.4 mmol/L 且较基线水平降幅 ≥ 50%，但是专门针对缺血性卒中和短暂性脑缺血发作人群的相关证据不足，故此推荐仅为 Ⅱa 类推荐，C 级证据[11]。

对于长期降脂治疗的出血风险，虽然 SPARCL 研究事后分析结果显示他汀治疗增加出血性卒中（HS）发生风险，但在对此结果进行进一步分析后发现，HS 发生风险的增加主要与 HS 病史（HR 5.65，95% CI 2.82～11.30，P < 0.001）以及 2 级以上高血压相关（HR 6.19，95% CI 1.47～26.11，P = 0.01）[14-15]。他汀治疗与出血性卒中风险的关系，还需更多的研究来论证。另外值得警醒的是在 SPARCL 研究中观察到，因脑小血管疾病引起的腔隙性卒中患者出血性卒中风险显著增加（HR：4.99, 95% CI：1.71～14.61）[16]。由于脑小血管疾病患者通常可能出现颅内微出血，目前尚未有临床研究来验证如果脑小血管病患者的 LDL-C 降低太多是否安全，是否可能引发出血性卒中[16]。基于以上分析，Amarenco 教授将发起 TST-3C-SVD 研究，将患有腔隙性脑梗和出血性卒中患者进行分层和随机化，来探究将 LDL-C 降低至 < 55 mg/dL 对于此类患者是否真的足够安全和有效。

总结

基于目前的研究进展和证据，我们认为在缺血性卒中急性期，相较关注血脂目标值更重要的是尽早启动高强度他汀治疗，此时应用高强度他汀临床获益明确，未增加不良事件风险。但对于此时期的血脂目标值仍不明确，虽然观察性研究发现出血转化风险随 LDL-C 降低有增加趋势，但仍需进一步探索。对于卒中患者的长期血脂管理，应警惕脑小血管病患者及 2 级以上高血压患者，对合并有斑块或已经发生过 2 次事件的患者，可以采取更加严格的血脂管理目标，目前我国缺血性卒中患者的长期血脂目标值较欧洲相对保守，推荐为 1.8 mmol/L 和 1.4 mmol/L，且较基线降幅 ≥ 50%，但仍缺少专门针对缺血性卒中患者的临床证据。在未来，缺血性卒中患者的降脂治疗仍有很多值得去研究和探索的话题，期待大家的共同关注。

专家介绍

Prof. Pierre Amarenco

Bichat University hospital

Paris University，Paris，France

Professor of Neurology at Paris University, Paris, France.

Funder of the department of Neurology and Stroke Center as well as of SOS-TIA clinic at Bichat university hospital in Paris

Co-chair of the「Clinical research in atherothrombosis」group at INSERM LVTS-1148 unit.

Member of the Académie de Médecine（French Academy of Medicine）.

Research field: Understanding and preventing stroke.

Published more than 450 research papers, reviews and book chapters, particularly contributed to the descriptions of cerebellar infarctions, aortic arch atherosclerosis in relation with stroke, risk factors for stroke（including genetic and metabolic risk factors）,

participated as a member or chair of Executive or Steering Committees of many clinical trials using antithrombotic agents, lipid-modifying agents（including SPARCL, Treat Stroke to Target, ARCH, XANTUS, SOCRATES, THALES, SPIRE, PROMINENT, RIISC and THETIS trials）or acute intracranial artery revascularization（RECANALISE study）and leading the TIAregistry.org registry. Also involved in experimental research of new compounds in animal models of stroke.

July 2010-July 2020: Senior European Editor for Stroke journal.

Fellow of the American Heart Association, European Society of Cardiology and European Stroke Organization.

Founder President of the「Vaincre l’AVC」foundation（French Stroke foundation, a not-for-profit organization to tackle and overcome stroke）

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王伊龙教授

北京天坛医院常务副院长

中共党员，博士，教授

主任医师，博士生导师

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心首席科学家

北京脑科学与类脑研究中心特聘教授

中国卒中学会脑小血管病分会副主任委员

中国卒中学会第二届青年工作委员会执行理事长