神经纤维瘤病（NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，其中 1 型（NF-1）占所有 NF 的 96%，有超过 1/3 的 NF1 患者表现为丛状神经纤维瘤（PN）。NF-1 相关 PN 患者可出现疼痛、功能障碍、外观缺陷及恶变，患者常需服用止痛药改善症状，生活和功能严重受到影响[1]。本文将通过一例深受疼痛困扰的 NF-1 相关 PN 患儿的病例，展开探讨此类患者疼痛治疗的现状和未来。
病例回顾
患儿男，7 岁，生后即发现片状咖啡斑，至今 7 年余，疼痛 1 年余，加重 3 月。
7 年余前，患儿出生后即发现身体躯干存在大片状咖啡斑，其他部位散在分布，当时未予重视。
4 年前患儿躯干右侧腰腹部色素沉着部位逐渐出现毛发，皮下出现串珠样结节，无疼痛。遂就诊于首都医科大学附属北京安贞医院行基因检测提示「神经纤维瘤病 1 型」，建议随诊观察。观察期间患儿腰背部及腰骶部有多发新生串珠样结节，最大者约 5 * 5 cm 位于右侧腰部，质稍硬，无疼痛。患儿体格与智力发育正常，学习成绩一般，与同学关系融洽。
1 年余前（2023 年）起，患儿诉右侧腰腹部瘤体处疼痛，逐渐加重，呈阵发性刺痛，针扎样，触之疼痛明显，疼痛局限于瘤体周围。上肢活动时会触碰瘤体，引发疼痛，因此患儿手臂不敢摆动，严重影响生活。遂至门诊就诊，NRS 评分 5 分（中度疼痛），诊断为丛状神经纤维瘤伴疼痛、脊柱侧弯，家属拒绝服用止痛药物，嘱继续观察，必要时手术治疗。
嘱继续观察，未行手术治疗。
2023 年 12 月患儿诉疼痛加重，影响睡眠，再次就诊，NRS 评分 6 分，并于 2024 年 1 月在山东某医院行手术切除腰腹部皮下部分肿瘤，术后病理确诊为 NF-1 相关 PN。
图 1：全脊柱正位片（左）及 2024 年 1 月胸部 + 腰部 + 骶尾部冠状位 MRI，未治疗（右）
来源：专家提供
术后 1 月余至我院复查，患者仍有部分瘤体残留，疼痛稍有减轻，但仍表现为瘤体残余处触痛，阵发性刺痛，上肢活动尚可，NRS 评分 3 分（轻度疼痛）。由于患儿瘤体未能经手术完全切除，且术后仍有症状，遂于 2024 年 3 月起口服司美替尼 25 mg，每日两次，后定期门诊复查。
随访至 2024 年 6 月，患儿瘤体相较刚做完手术时进一步缩小，疼痛消失，上肢活动自如，无阵发性刺痛，无触痛，NRS 评分 0 分，生活状态明显改善。
图 2：2024 年 3 月腹部轴位磁共振（治疗前）
图 3：2024 年 6 月腹部轴位磁共振（治疗后）
来源：专家提供
既往史：详见现病史，余无特殊。
家族史：父母身体健康，非近亲婚配，否认家族性遗传病史及家族中传染病史。
病例讨论
NF-1 相关疼痛发生率如何？有何特点？
约 70% 的 NF1 患者伴随疼痛，患者常使用止痛药，甚至是阿片类药物来缓解症状[2]。一项针对儿童 NF1 患者的调查显示，33% 的患者定期服用止痛药，其中 10% 定期服用非处方（OTC）止痛药，如布洛芬或对乙酰氨基酚，90% 服用处方止痛药或同时服用处方和非处方止痛药；即便如此，仍有 93% 的儿童和 100% 的照顾者认为止痛药物治疗效果欠佳，疼痛影响了患者的功能[3]。
NF1 相关的疼痛可以长期存在，并对日常生活造成影响。一项纳入 49 名 NF1 患儿的调查显示，7.1% 的患儿和 38.1% 的照顾者报告了中度至重度疼痛，28.6% 的患儿和 57.1% 的照顾者报告疼痛频率较高，25% 的患儿和 47.6% 的照顾者报告了慢性疼痛，46.2% 的患儿和 50% 的照顾者认为疼痛干扰明显。参与者对疼痛性质的描述为「灼烧样」、「刺痛」、「麻木」、「瘙痒」等，具有神经性疼痛特征，且疼痛常局限于头部、背部和四肢[4]。
NF-1 相关疼痛如何评估？
在临床实践和研究中，NF-1 相关疼痛的评估主要依据各种量表。
NRS-11 评分
可用于评估疼痛程度，范围为 0（无疼痛）至 10 分（可想象的最严重疼痛），0 分表示无疼痛，1～3 分为轻度疼痛，4～6 分为中度疼痛，7～10 分为重度疼痛，是评估 8 岁及以上个体疼痛强度的标准化工具[4]。
INF1-QOL
这是一种经过验证的、可靠的疾病特异性问卷，用于测量 NF1 患者的生活质量（QOL），既适用于临床实践，又适用于新疗法的临床试验，可方便、快速完成[5]。
PedsQL 评分
总分为 0～100 分，评分越高表示健康相关生活质量越好。除总分外，还可通过 18 个维度进一步评估 NF-1 相关表现对生活的困扰，包括瘙痒、皮肤感觉、疼痛、疼痛干扰、疼痛管理、认知功能、言语、精细运动、平衡、视觉、外表、沟通、焦虑、焦虑管理、药物、胃部不适、便秘和腹泻。PedsQL NF1 模块量表具有良好的可行性和可靠性[6]。
口服司美替尼治疗可缓解 NF1 患者疼痛
一项司美替尼用于 NF1 和不能手术的 PN 儿童的平行 2 期临床研究[7]结果显示：经过 12 个周期的治疗后，未发现任何患者报告临床结局或功能指标恶化的证据，且患儿疼痛强度及疼痛干扰较基线出现有临床意义的改善。
司美替尼可降低疼痛强度
通过评估 29 例儿童的肿瘤疼痛强度，经司美替尼治疗 12 个月后，肿瘤疼痛强度降低，NRS-11 评分平均变化 -2.14 分（95% CI：-3.14～-1.14），疼痛强度降低最早发生于治疗后 2 个月。
基线 NRS-11 评分 > 0 分的 19 例患者中，74%（n = 14）患者的评分降低至少 2 分，改善具有临床意义。在 NRS-11 评分降低的 17 例患者中，94%（n = 16）服用的镇痛药物数量无变化或减少。
司美替尼可使疼痛干扰指数下降
38% 的儿童和 50% 的家长报告的疼痛干扰指数评分下降。29 例儿童和 42 名家长的疼痛干扰数据显示，经司美替尼治疗 12 个月后，儿童及家长疼痛干扰指数评分平均变化分别为 -0.62 分（95% CI：-1.02～0.21）、-0.81 分（95% CI：-1.32～0.31）。
图 3：受试者疼痛强度及疼痛干扰指数较基线时的变化[7]
另一项韩国的开放标签、2 期临床试验[8]，纳入了 59 例不能手术、可测量的 NF1-PN（≥ 3 cm）儿童患者，司美替尼的使用剂量分别为 20/25 mg/m2 或 50 mg q12 h，持续 2 年（28 天为 1 周期）。结果显示 63.6% 的儿童生活质量有所改善，在最近一次随访中，所有患儿的疼痛持续时间都小于 1 小时，部分患儿报告疼痛已经完全消失，且疼痛评分随着时间的推移呈下降趋势。
图 4：司美替尼对生活质量和疼痛的改善情况[8]
MEK 抑制剂等靶向药物有望缓解 NF-1 相关疼痛
尽管疼痛是 NF-1 常见的表现，在身体各个部位均有报告。但我们对 NF-1 相关疼痛的理解还处于非常早期的阶段，其引起疼痛的机制仍然有待研究，且尚不清楚疼痛是由 NF-1 相关肿瘤造成还是疾病本身的一个症状[9]。
NF1 疼痛信号传导的分子基础可能与以下通路相关：神经纤维瘤蛋白与 CRMP2（脑衰反应调节蛋白 2）的相互作用；CRMP2 的磷酸化；感觉神经元的兴奋性增强以及疼痛感受神经元 CGRP 释放增加；CRISPR/Cas9 基因[9]。
目前 NF-1 相关疼痛的治疗主要为对症治疗，包括 OTC 及处方止痛药物，但这些并不能显著改善 NF-1 相关疼痛及其引起的疼痛干扰。传统治疗手段欠佳的现状，以及 NF1 相关疼痛的复杂病理机制，也进一步强调了更有针对性、更精准地治疗的重要性。
随着越来越多靶向药物的涌现，NF-1 相关疼痛的治疗看到了新的可能性。MEK 抑制剂是一种改善 NF1 患者疼痛有希望的靶向药物，目前来看其缓解疼痛的机制主要依靠缩小肿瘤体积，也有研究认为 NF1-PN 患者经司美替尼治疗后疼痛改善可能与阿片类信号传导减少有关[9,10]。
表 1. 观察到疼痛缓解的 NF1 相关临床研究[9]
总结
疼痛是 NF-1 患者常见的临床表现，严重影响生活质量，患者常服用止痛药物治疗，但效果仍不理想。临床上评估 NF-1 患者疼痛主要依据 NRS-11 评分、INF1-QOL、PedsQL 评分等量表。
临床研究显示司美替尼可有效缩小 NF-1 相关 PN 的瘤体，并显著缓解疼痛。本例患儿手术治疗后疼痛稍有减轻，但仍表现为瘤体残余处触痛，NRS 评分 3 分，口服司美替尼治疗 3 月后 NRS 评分降至 0 分（无疼痛）。
NF-1 相关疼痛背后的机制十分复杂，但新的靶向药物可能从机制上缓解疼痛。MEK 抑制剂是一种有望改善 NF1 患者疼痛的靶向药物，或许与其可有效缩瘤有关，但其改善疼痛的具体病理生理机制仍有待探索。
专家简介
汪立刚 教授
硕士生导师，医学博士
哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科
哈医大一院群力神经外科副主任
学术兼职：
中华医学会神经外科分会小儿神经外科专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会小儿神经外科专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会神经重症学组委员
中国医师协会医师志愿者工作委员会委员
中国医师协会胶质瘤专业委员会生殖细胞瘤学组委员
中国医师协会新生儿科医师分会青年委员
中国国际小儿神经外科联盟（CIAPN）轮值主席
国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会转移瘤学组委员
中华中青年神经外科交流协会全国委员
世界华人神经外科协会脊柱脊髓专家委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专委会颅脑创伤与神经重症专家委员
中国儿童脑肿瘤协作组（CNOG）成员
中国小儿神经外科联盟成员
全国神经外科专科医师规范化培训导师
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审批号：CN-143562
过期日期：2025-9-12
内容策划：sober
内容审核：张晓燕
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1]. 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范 （2021 年版）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202105/3c18fec8a37d452b82fe93e2bcf3ec1e/files/7087a2e1a5cb4fec8fc01f0cab1724ed.pdf
[2]. Iheanacho, I, Yoo, HK, Yang, X, et al. Epidemiological and clinical burden associated with plexiform neurofibromas in pediatric neurofibromatosis type-1 (NF-1): a systematic literature review. NEUROL SCI. 2021; 43 (2): 1281-1293. doi: 10.1007/s10072-021-05361-5
[3]. Wolters, PL, Burns, KM, Martin, S, et al. Pain interference in youth with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas and relation to disease severity, social-emotional functioning, and quality of life. AM J MED GENET A. 2015; 167A (9): 2103-13. doi: 10.1002/ajmg.a.37123
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[6]. Nutakki, K, Varni, JW, Swigonski, NL. PedsQL Neurofibromatosis Type 1 Module for children, adolescents and young adults: feasibility, reliability, and validity. J NEURO-ONCOL. 2017; 137 (2): 337-347. doi: 10.1007/s11060-017-2723-2
[7]. Gross, AM, Glassberg, B, Wolters, PL, et al. Selumetinib in children with neurofibromatosis type 1 and asymptomatic inoperable plexiform neurofibroma at risk for developing tumor-related morbidity. NEURO-ONCOLOGY. 2022; 24 (11): 1978-1988. doi: 10.1093/neuonc/noac109
[8]. Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. Published online July 8, 2024. doi:10.1093/neuonc/noae121
[9]. Bellampalli, SS, Khanna, R. Towards a neurobiological understanding of pain in neurofibromatosis type 1: mechanisms and implications for treatment. PAIN. 2019; 160 (5): 1007-1018. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001486
10. Cameron Church, et al. 2023 Global NF Conference . 27P.
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