2024 ECTRIMS | 一例 AQP4‐IgG 阳性 NMOSD 合并 APS Ⅲ 型患者使用伊奈利珠单抗治疗的病例报告

导语

神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，既往研究发现，约四分之一的水通道蛋白-4 抗体（AQP4-IgG）阳性 NMOSD 患者同时患有其他自身免疫疾病[1,2]。多腺体自身免疫综合征（APS）是指患者出现两种或两种以上自身免疫异常介导的内分泌腺体病变，同时亦可增加其他非腺体自身免疫性疾病的发生风险，如白癜风、斑秃、自身免疫性萎缩性胃炎、干燥综合征、重症肌无力和多发性硬化等[3]。目前尚无 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 合并 APS 患者的治疗报道。

2024 年 9 月 18 日 20 日，第 40 届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2024）在丹麦哥本哈根以线上线下相结合的方式召开。本次大会中，山西医科大学第一医院薛慧如教授分享的一例 AQP4‐IgG 阳性 NMOSD 合并 APS Ⅲ 型患者使用伊奈利珠单抗治疗的病例报告以 Poster 展示[3]，现将主要内容整理如下。

病例回顾

基本信息：患者男，23 岁，因「发热后出现呕吐和视力下降」就诊。

既往史：

8 岁时诊断白癜风（图 1）

15 岁时诊断地中海贫血

16 岁时诊断 1 型糖尿病（T1DM）

19 岁时在感冒后出现脐下痛觉减退，胸椎磁共振成像（MRI）示 T8～T10 异常信号。

图 1 患者后颈部脱色照片

注：患者躯干、四肢、头部、面部出现瓷白色斑块，约占体表总面积的 65%

入院检查：

1. 影像学检查：眼眶和头颅 MRI 示视神经和脑室周围异常（图 2、图 3），颈胸椎 MRI 示颈椎未见异常，腰 1 椎体许莫氏结节，胸 12-腰 1 椎间盘突出（图 4）；超声示甲状腺结节。

图 2 视神经异常信号增强（箭头所指）

注：增强 MRI 示双侧眼眶内视神经明显增强，A：双眼；B：右眼；C：左眼

图 3 脑 MR 示脑室周围异常（箭头所指）

注：液体衰减反转恢复（flair）序列示高信号（A、D）；弥散加权成像（DWI）示轻度弥散受限（B、E）；增强MRI示明显增强（C、F）

图 4 颈胸椎 MRI 检查

2. 实验室检查示：2023 年 3 月～11 月，患者血糖控制不佳（表 1），促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平升高（表 2）；脑脊液（CSF）分析示蛋白、IgG 和白细胞轻度升高，AQP4‐IgG 阳性，滴度 1:100、胶质纤维酸性蛋白抗体（GFAP‐IgG）阳性，滴度 1:32、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD‐IgG）阳性，滴度 1:100（表 3）；血清分析示 AQP4‐IgG 阳性，滴度 1:320（表 3）；脑脊液宏基因组新一代测序（NGS）和家系全外显子测序（TrioWES）示除地中海贫血外，未发现显著突变；人类白细胞抗原（HLA）基因分型未发现特殊（表 4）。

表 1 实验室血糖评估

注：FBG：空腹血糖；FCP：空腹 c 肽；HbA1c：糖化血红蛋白；RI：参考区间

 

表 2 实验室甲状腺功能评估

注：TSH：促甲状腺激素；T3：三碘甲状腺原氨酸；T4：甲状腺素；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TGAb：抗甲状腺球蛋白抗体；RI：参考区间

表 3 血清和脑脊液抗体检测

注：AQP4-IgG：水通道蛋白-4 抗体；GFAP‐IgG：胶质纤维酸性蛋白抗体；GAD‐IgG：谷氨酸脱羧酶抗体

表 4 HLA 高分辨分型

注：血清分型基于「2010 年 HLA 系统命名」中的基因分型；[a]「2010 年 WHO HLA 系统命名」数据库中未给出血清分型

临床诊断：NMOSD、APS Ⅲ 型（自身免疫性甲状腺疾病、T1DM、白癜风）和地中海贫血。

治疗方案及转归：给予大剂量甲基强的松龙静脉注射和伊奈利珠单抗治疗后，患者右眼视力从 0.3 提升到 0.6，半年后未见疾病复发，病情得以良好控制；此外，血清 AQP4‐IgG 阳性，滴度 1:32，GFAP‐IgG 转阴（表 3）。

专家述评

基于既往病史、临床表现和入院检查结果，本例患者最终被诊断为 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 合并 APS Ⅲ 型。B 细胞在多种自身免疫性疾病的发生发展中发挥重要作用[4]。因此，B 细胞耗竭有可能成为「异病共治」的关键点，以帮助改善 NMOSD 及其合并的其他自身免疫性疾病。伊奈利珠单抗是一种靶向 CD19 的 B 细胞耗竭剂，能广泛持久的耗竭 B 细胞。

研究显示，伊奈利珠单抗可显著降低 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者复发率和残疾进展风险，减少患者住院次数[5,6]。此外，《AQP4-IgG 阳性 NMOSD 管理国际专家共识》指出，对于 NMOSD 合并其他自身免疫性疾病的患者应考虑使用生物制剂（依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗）[7]。伊奈利珠单抗临床前研究和 I 期临床研究均提示其用于治疗多发性硬化、系统性硬化、系统性红斑狼疮（SLE）等均有获益。

因此在本病例中，综合多重考虑，选择了伊奈利珠单抗，并同时给予患者大剂量甲基强的松龙静脉注射进行治疗。经 6 个多月监测后，患者病情得以良好控制，未见复发，且血清 AQP4‐IgG 滴度降低、GFAP‐IgG 转阴。本病例报告为伊奈利珠单抗在 NMOSD 合并其他自身免疫性疾病中的应用提供了新的循证证据，提示我们，对于 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 合并其他自身免疫性疾病患者，伊奈利珠单抗是具有较好治疗前景的选择之一，临床上需进一步观察。

专家简介

薛慧如 教授

山西医科大学第一医院神经内科副主任医师

硕士生导师，医学博士后，英国牛津 John  Radcliffe  Hospital 访问学者

中国卒中学会免疫分会委员

山西省免疫学会神经免疫专委会秘书

山西省免疫学会神经感染免疫专委会常委

山西省老年医学学会老年神经医学委员会常委

山西省医师协会神经内科医师分会委员

山西省健康协会神经病学分会委员

山西省「三晋英才」支持计划青年优秀人才

主要从事神经免疫疾病的临床、教学和科研工作，参与多项国际和国内多中心药物临床研究，荣获教学竞赛奖多项，主持基金多项，发表 SCI 数篇

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：杨娜

项目审核：陆楚楚

法务审核：刘淳燕

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.

[2]. Shahmohammadi S, et al. Autoimmune diseases associated with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A literature review. Mult Scler Relat Disord. 2019 Jan;27:350-363.

[3]. Huiru Xu, et al. AQP4‐IgG Positive NMOSD with Polyglandular Autoimmune Syndromes Ⅲ: A Case Report. ECTRIMS 2024.

[4]. Wang J Y .B Cells in Immunity and Tolerance[J].Advances in Experimental Medicine and Biology, 2020.

[5]. Cree BAC, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet. 2019 Oct 12;394(10206):1352-1363.

[6]. Marignier R, et al. Disability Outcomes in the N-MOmentum Trial of Inebilizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Mar 26;8(3):e978.

[7]. Paul F, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023 May 31;10(4):e200124.