引言
第 40 届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2024）在当地时间 2024 年 9 月 18 日至 20 日于丹麦首都哥本哈根召开。ECTRIMS 大会涉及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、多发性硬化（MS）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）领域的创新治疗方法和前沿探索。
本文将对复旦大学附属华山医院的全超教授在本次大会上发表的《Clinical Practice Expert Recommendations for the Treatment of NMOSD with Inebilizumab——A Chinese Exploration》（中国探索：伊奈利珠单抗治疗 NMOSD 临床实践专家建议）*进行解读，将前沿内容第一时间呈现给大家。
新药出现，亟需更多理论依据指导临床
NMOSD 是一组免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及青壮年人群，具有高复发、高致残性的特点，年均发病率为 0.278/10 万[1]。吗替麦考酚酯（39.2%）和口服激素（39.2%）是目前最常见的预防复发治疗手段[2]。然而超过一半的受访者（55.7%）对其当前的预防复发治疗并不满意[3]。
近年来，一些新型治疗靶点单克隆抗体药物不断涌现，NMOSD 治疗迎来了高效、高级别循证医学证据治疗的时代[1]。伊奈利珠单抗是一种人源化的 IgG1 亚型 CD19 单克隆抗体，是我国首个 NMOSD 医保用药，可耗竭表达 CD19 的 Ｂ 细胞及产生致病性抗体的浆母细胞和部分浆细胞。研究显示[3]，伊奈利珠单抗可显著降低 NMOSD 患者的疾病复发和延缓残疾进展（Ａ 级推荐[1]）。
然而，伊奈利珠单抗上市时间较短，为了更规范、安全的用药，23 位国内顶尖神经内科、放射科、眼科专家，基于循证证据和伊奈利珠单抗用药经验，铸就《伊奈利珠单抗治疗 NMOSD 临床实践专家建议》。该专家建议采用 Delphi 共识方法，通过文献回顾起草建议，并经过两轮投票和讨论，以达成至少 90% 的共识，最终确定针对 10 个问题的 30 项推荐意见[4]，在本次大会上隆重发布。
图 1 针对 10 个问题提出了 30 项专家建议
伊奈利珠单抗治疗 NMOSD 临床实践专家建议
本次我们将对其中的「应用人群、用药前评估、用药后的 B 细胞监测、如何换药、单药还是联用」这 5 项问题重点解读[4]。
1、伊奈利珠单抗的应用人群
伊奈利珠单抗是 AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者维持治疗的一线药物之一。AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者应尽早启动伊奈利珠单抗维持治疗，可在急性期静脉注射甲泼尼龙治疗改口服后启用。伊奈利珠单抗在急性期与甲泼尼龙联用有待进一步研究，在某些非常危急的情况下，权衡利弊，经过充分知情同意后可尝试联合。
目前伊奈利珠单抗暂未获批用于治疗 AQP4-IgG 阴性的 NMOSD 患者，仅小样本临床研究数据显示 AQP4-IgG 阴性的 NMOSD 患者使用后年化发作率下降。因此，对于以上患者，在现有经验性治疗失败时，权衡利弊、充分知情同意下可尝试使用伊奈利珠单抗。
2、伊奈利珠单抗用药前评估
首次启动伊奈利珠单抗治疗前，需筛查患者乙肝、丙肝、结核感染情况、检测血清免疫球蛋白水平、了解疫苗接种情况。
HBsAg 阳性伴 HBV-DNA 阳性的活动性乙肝患者禁止用药。对于非活动性乙肝病毒携带者（如仅 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性且抗 HBc 阳性的病毒携带者），应在启动伊奈利珠单抗前开始抗 HBV 治疗，并持续至单抗治疗结束至少 18 个月，并每 1～3 月监测 HBsAg、HBV-DNA 和肝功能，一旦转为活动性感染，应立即停药。非乙肝病毒携带者，建议每年随访一次 HBsAg 和抗 HBc。
活动性或未经治疗的潜伏性结核患者禁止用药。未经治疗的潜伏性结核感染者，建议在起始治疗前 1 个月，或最迟同时开始给予预防性抗结核治疗。潜伏性结核感染者应至少每半年复查一次（如肺部 CT），如发现活动性结核，应先停用伊奈利珠单抗，转诊至相应专科进行治疗。
图 2 伊奈利珠单抗用药前的结核感染评估
3、伊奈利珠单抗用药后监测
启动伊奈利珠单抗治疗后至少每年检测一次乙肝、丙肝、结核感染情况。至少每 6 个月检测一次血清免疫球蛋白水平。
首轮用药后的 6 个月，特别是在第 4、5、6 个月，推荐监测 CD20+ B 细胞以了解患者外周血 B 细胞的耗竭程度。如果首轮治疗后的 6 个月内 B 细胞持续深度耗竭（CD20+ B 细胞计数 ≤ 4 个/μL），后续治疗中无需频繁监测 B 细胞；如首轮治疗后的 6 个月外周血 B 细胞未达深度耗竭或早期恢复者，后期复发风险增高，建议后续治疗周期适当监测 B 细胞；足量规律使用伊奈利珠单抗过程中仍出现复发时，需要在发作时检测 B 细胞，如果发作时 B 细胞为深度耗竭状态，提示患者应更换不同作用机制的疗法。
4、如何从其他药物换用到伊奈利珠单抗？
既往使用传统免疫抑制剂或其他生物制剂的 NMOSD 患者可直接换用伊奈利珠单抗治疗，换用时无需洗脱。换药时应根据伊奈利珠单抗的起效时间（6～8 周），与伊奈利珠单抗重叠使用至少 6～8 周。对于严重的难治性 NMOSD 患者，可以考虑免疫抑制剂或小剂量糖皮质激素与伊奈利珠单抗联用 3～6 个月。
对于既往使用其他 B 细胞耗竭剂（如利妥昔单抗、奥法妥木单抗）的患者换用伊奈利珠单抗，可以在计划下次用药时或 CD19+ B 细胞 ≥ 1% 时换用伊奈利珠单抗。从 CD20 单抗转换为伊奈利珠单抗时，仍然建议使用伊奈利珠单抗负荷剂量（首剂后第 15 天再次静脉输注 300 mg）。
对于既往使用萨特利珠单抗或依库珠单抗的患者换用伊奈利珠单抗，如果是由于原药物使用期间出现突破性复发，可以立刻换药；如果是由于便利性、副作用或患者偏好换药，建议计划下次用药时换药（萨特利珠单抗间隔 4 周，依库珠单抗间隔 2 周）。
5、单药还是联用？
值得注意的是，伊奈利珠单抗治疗 AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者时，完成免疫抑制剂换药衔接后，应尽量单药治疗。只有在非常极端的情况下才考虑长期联合免疫抑制剂治疗。这是因为，目前还没有研究显示使用联合疗法（即单抗联合免疫抑制剂）比单抗单药治疗 NMOSD 有明显的益处，且联合治疗有额外不良事件的风险。如果联合治疗应该更密切地监测安全性和耐受性。
除了上述五个问题，本次专家建议中还包括伊奈利珠单抗的应用时机、使用方法、是否可以停药、安全性管理以及特殊人群的应用方面的相关内容。
应用时机：
AQP4-IgG 阳性的 NMOSD 患者的维持治疗（预防复发的治疗）应尽早启动，伊奈利珠单抗可以在急性期静脉注射甲泼尼龙（IVMP）治疗改为口服后启用，不建议因为使用了伊奈利珠单抗而加快口服激素减量速度。
使用方法：
为了减少输液反应的发生频率和严重程度，需在每次输液前给予预防输液反应治疗，包括皮质类固醇、抗组胺药和退热药（用量和应用时机参照药品说明书）。
伊奈利珠单抗治疗初始剂量：第 1 天、第 15 天分别静脉输注 300 mg；治疗后续剂量：自首次用药开始，每 6 个月静脉输注 300 mg。
是否可以停药：
AQP4 抗体阳性 NMOSD 患者应坚持长程治疗。
安全性管理：
为了预防输液反应的发生，建议每次用药前给予预防输液反应治疗（参考使用方法建议第一条）。输液反应的处理取决于反应的类型和严重程度。对于危及生命的输液相关反应，应立即并永久停用本品，并给予支持性治疗。对于非严重输液相关反应，可以通过暂停输注、降低输注速度和/或给予对症治疗进行处理。
免疫抑制治疗可能会增加感染易感性。虽然伊奈利珠单抗临床研究期间没有确诊的 PML 事件，但其他 B 细胞耗竭剂有 PML 的报道，建议当临床和影像怀疑 PML 时，检测脑脊液 JCV-DNA 协助诊断。当出现首个提示 PML 的体征或症状时，暂停使用伊奈利珠单抗。对于感染风险较高的患者建议定期监测 NK 细胞、CD3+、CD4+ 和 CD8+T 淋巴细胞，如果发现活动性感染应立即停药。
特殊人群的应用：
存在合并症的 NMOSD 患者，治疗选择时应兼顾合并的其他自身免疫性疾病。建议 NMOSD 合并其他 B 细胞介导的自身免疫性疾病的患者使用伊奈利珠单抗治疗。
对于轻中度肝肾功能异常的患者使用伊奈利珠单抗治疗时无需调整剂量，但应注意长期随访肝肾功能。
药品说明书建议在伊奈利珠单抗治疗期间及停药后 6 个月均采取避孕措施。对于有强烈妊娠需求的患者，参考利妥昔单抗的用药经验，在权衡利弊，充分知情同意后可于最近一次给药后的 3 个月后备孕。如果距离上次给药满 6 个月时没有成功受孕，需再次按计划给药。男性患者在配偶备孕期间可以继续使用伊奈利珠单抗。
使用伊奈利珠单抗期间是否可以母乳喂养的证据尚不充分。CD20 单抗不会在母乳中聚集，参考 CD20 单抗的经验，对于治疗迫切且母乳喂养需求强烈的患者，在权衡利弊，充分知情同意后可以尝试母乳喂养的同时使用伊奈利珠单抗。
伊奈利珠单抗适用于所有 18 周岁及以上的 AQP4 抗体阳性 NMOSD 成年患者。N-MOmentum 研究中纳入 NMOSD 患者的最大年龄为 74 周岁，对于特别年长的患者（≥ 70 周岁），应该充分评估获益风险，增加监测频次。
目前伊奈利珠单抗暂无儿童（18 周岁以下）患者的用药证据。对于儿童患者，如果适应症药物（萨特利珠单抗）治疗失败，在权衡利弊，充分知情同意后可以考虑伊奈利珠单抗治疗。正在开展的伊奈利珠单抗治疗 NMOSD 儿童患者的开放、国际多中心研究中，儿童用药频率同成人，用药剂量为：体重 ≤ 37.5 kg 时，8 mg/kg；体重 > 37.5 kg 时，300 mg。
总结
NMOSD 疾病负担重，致残率高，而中国是全球 NMOSD 患者人数较多的国家。伊奈利珠单抗作为高效生物制剂，可显著降低复发、减少致残，且是中国首个 NMOSD 医保用药，有助于减轻患者疾病负担，该专家建议的出现有利于更规范安全的用药，我们也期待更多实践用药经验反馈临床。
专家介绍
全超 教授
复旦大学附属华山医院神经内科 主任医师 博士生导师
华山医院《神经免疫》亚专业进修负责人
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国研究型医院学会神经眼科专委会委员
中国卒中学会脑健康分会委员
上海市医学会神经内科分会青年委员
ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO
Neuroimmunology Reports 编委
主持国家自然科学基金多项
专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病。参编《实用内科学》、《可治性罕见病》及《实用神经病学》
*上述研究参与成员及单位成员名单 单位
卜碧涛 华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈晟 上海交通大学医学院附属瑞金医院
董强（主席） 复旦大学附属华山医院
李文玉 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
李郁欣 复旦大学附属华山医院
罗本燕 浙江大学医学院附属第一医院
刘春风 苏州大学附属第二医院
梁辉 浙江大学医学院附属第一医院
厉向 温州医科大学附属第一医院
邱伟 中山大学附属第三医院
全超（执笔人） 复旦大学附属华山医院
王谨 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
吴家勇 南京大学医学院附属鼓楼医院
肖以钦 复旦大学附属华山医院
徐运 南京大学医学院附属鼓楼医院
许勇峰 浙江大学医学院附属第二医院
杨欢 中南大学湘雅医院
张宝荣 浙江大学医学院附属第二医院
张克忠 江苏省人民医院
张艳林 苏州大学附属第二医院
周红雨 四川大学华西医院
周磊 复旦大学附属华山医院
朱文莉 浙江大学医学院附属第一医院
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：李文婧
内容审核：邵澜媛
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 黄德晖,吴卫平,胡学强. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,06:423-436.
[2] Huang, W., ZhangBao, J., Chang, X., et al. & Guthy-Jackson Charitable Foundation International Clinical Consortium (GJCF-ICC) (2020). Neuromyelitis optica spectrum disorder in China: Quality of life and medical care experience. Multiple sclerosis and related disorders, 46, 102542.
[3] Cree, B. A. C., Bennett, J. L., Kim, H. J., et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet (London, England), 394(10206), 1352–1363.
[4] Chao Quan, et al. “Clinical Practice Expert Guidance for the Use of Inebilizumab in NMOSD.” Poster presented at the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Conference. [ECTRIMS POSTER ID P1602].
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