导语
I 型神经纤维瘤病（NF1）是由 NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，患病率约为 1/4,000～1/2,000，患者多幼年起病，临床表现以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特征[1]。其中约 50% 的患者会出现丛状纤维神经瘤（PN）[2]，NF1-PN 在儿童时期增长迅速，并有转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNSTs）的风险[3]。手术治疗是目前 NF1-PN 的主要治疗手段，但存在一定局限性，部分神经纤维瘤具有广泛累及正常组织、术中易出血、累及重要神经等特点，增加了术中出血、术后神经功能障碍等并发症的发生率，手术操作难度大，且易出现术后复发[1][4]。下面分享一例 NF1-PN 两次术后复发的儿童病例，其个体化治疗策略值得借鉴。
病例介绍
患儿男性，5 岁，主因「发现左侧颈部包块 6 月余」于 2021 年 5 月入院。
现病史：6 月前，左侧颈部肿块，无红肿，无自觉疼痛，平卧位或休息后可消失。未予治疗，病情无明显好转，肿块逐渐增大。2021 年 5 月，为求进一步治疗入院。
入院查体：左颈部可及多发肿块，较大者直径约 30 mm，质硬，无压痛，表面皮肤无红肿，无破溃。全身多发牛奶咖啡斑，最大者左上肢内侧直径 5 cm。
辅助检查：颈部 MRI 显示左颈部-上纵隔见异常信号占位，上至左侧咽旁间隙，下达左上纵隔，呈蠕虫状改变，范围约 24.5 * 62.0 * 162.4 mm
诊断：
NF1 的诊断标准（满足两条及以上即可确诊）[5]
6 个或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直径（最长径）> 5 mm 或在青春期后直径 > 15 mm；
双侧腋窝或腹股沟区雀斑；
2 个或以上任何类型的神经纤维瘤或 1 个丛状神经纤维瘤；
2 个或以上 Lisch 结节（虹膜错构瘤），2 个或以上的脉络膜异常；
视路胶质瘤；
特征性骨变，如蝶谷翼发育不良，胫骨前外侧弯曲（胫骨发育不良）或长骨假关节；
NF1 基因杂合变异；
父母一方通过以上标准被诊断为 NF1
因患儿符合以上诊断标准中的两条，可确诊 NF1，由于颈部 MRI 显示左颈部-上纵隔蠕虫状异常信号占位，判断为 PN。术后病理进一步明确 PN 诊断，并排除了肿瘤恶变。综上所述，诊断为 I 型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。
治疗经过：
2021-05-10
第一次就诊
左颈部-上纵隔见异常信号占位，上至左侧咽旁间隙，下达左上纵隔，呈蠕虫状改变，范围约 24.5 * 62.0 * 162.4 mm
图 1 患儿第一次就诊时颈部 MRI
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2021-05-12
行左颈部肿瘤切除术
术中可见肿瘤位于左颈部颈阔肌深处，紧贴左侧颈动脉及颈静脉。手术顺利，肉眼完整切除肿瘤。
2021-10-21
第一次术后第一次复查，发现肿瘤复发
左颈部-上纵隔见异常信号占位，上至左侧咽旁间隙，下达左上纵隔，呈蠕虫状改变，范围约 22.8 * 61.5 * 142.2 mm。且发现颅内多发异常信号影，符合神经纤维瘤表现。
图 2 患儿第一次术后第一次复查颈部 MRI
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2022-02-21
第一次术后第二次复查
左颈部-上纵隔异常信号影 23.2 * 54.5 * 141.2 mm，较前片增大，局部气道受压右移且稍窄
2022-08-08
第一次术后第三次复查
左颈部-上纵隔异常信号影 30.0 * 55.3 * 144.3 mm，较前片增大，局部气道受压右移且稍窄
2023-01-16
第一次术后第四次复查
左颈部-上纵隔异常信号影 34.2 * 67 * 156.2 mm，较前片增大，局部气道受压右移且稍窄
2023-02-07
考虑到肿物过大且压迫气道，行第二次纵隔病损切除术
术中可见肿瘤紧密包裹主动脉弓、右侧无名动脉、左侧颈内动脉及颈内静脉、左侧锁骨下动脉及分支，紧密包裹气管并累及左侧甲状腺，与迷走神经、膈神经及左侧心包黏连紧密，深部紧贴脊柱，部分突向椎间孔。手术顺利，肉眼完整切除颈部肿瘤、左上纵膈肿瘤及黏连的少许心包组织。
2023-05-08
第二次术后第一次复查，发现肿瘤再次复发
左颈部-上纵隔见异常信号占位，上至左侧咽旁间隙，下达左侧胸廓入口水平，呈蠕虫状改变，范围约 55.3 * 51.9 * 92.2 mm，较前片部分增大，部分病灶切除，局部气道受压右移且稍窄。
图 3 患儿第二次术后第一次复查颈部 MRI
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2023-08-21
第二次术后第二次复查
左颈部-上纵隔异常信号影 53.2 * 52.3 * 92.7 mm，局部气道受压右移且稍窄
2024-02-05
第二次术后第三次复查
左颈部-上纵隔异常信号影 53.3 * 52.9 * 92.6 mm，局部气道受压右移且稍窄，较前片部分略进展
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鉴于患者颈部左侧的丛状神经纤维瘤（PN）持续增大，并对气道造成压迫，且患者已经接受过两次手术，但未能实现彻底切除，专家建议采用靶向药物治疗作为下一步治疗方案。具体建议为：给予患者司美替尼 20 mg/Bid。这种治疗策略旨在控制肿瘤的生长，减轻症状，并提高患者的生活质量。
使用司美替尼 3 个月后复查，胸部 MRI 显示左颈部-上纵隔 PN 较前片范围稍缩小，查体显示体表咖啡斑变淡，脸部咖啡斑消失。
病例点评
一、PN 手术治疗及术后复发影响因素
有研究分析了 PN 的生长行为，发现 PN 的生长速率与患者初次 MRI 时的年龄呈负相关，大多数快速生长的 PN 出现在幼儿中，年龄较小的患者（特别是在 5 岁以下的儿童） PN 生长速率更快，而随着患者年龄的增长，肿瘤的生长速率逐渐下降[6]。研究还发现，肿瘤的生长速率与初始体积呈负相关[6]。
手术治疗是目前临床中最常用的 PN 治疗方式，但是由于瘤体起源于神经，同时血供丰富，手术风险高，手术难度大，需要进行系统性的综合评估，进行个性化的治疗策略选择[1]。推荐对产生临床症状的 PN 、具有恶变影像学证据的病灶及直径 > 6 cm 的肿块进行手术[1]。手术干预的时机尚存争议，有学者主张尽早手术，从而避免眼眶等部位并发症的发生及恶化，例如失明或脑膜脑膨出，此外，在病灶体积较小时进行干预完全切除的机会更大，复发率也会降低[1]。另一些学者建议青春期后，待病变稳定后再进行干预，也有学者主张干预时间应尽量推迟，因为手术越早，需进行重复手术的次数越多[1]。
手术方式根据切除瘤体的比例可分为全切除/近全切除（> 80%/90%），次全切除（50%～80%/90%），以及部份切除（< 50%）[1]。如果可行，推荐全切除/近全切除[1]。对于体积巨大或浸润性肿瘤，考虑到其良性性质，手术策略为切除肿瘤以缓解症状，同时保留神经功能[1]。
一项研究分析了 52 例 PN 患者术后肿瘤生长行为，结果显示，在中位 2.9 年的随访时间内，肿瘤复发率较高，39 位患者出现术后复发，9 位的患者出现显著肿瘤进展（每年变化超过 20%）[4]。
PN 术后复发较为常见，各项回顾性研究报道复发概率在 25%～66% 不等，复发或再次进展与多种因素相关，包括切除范围、患者年龄、肿瘤位置和生长类型（表 1）[1]。手术切除范围越小、患者手术年龄越小，术后复发进展的风险越高[1]。不同部位的 PN 表现出不同的术后复发率，头部、颈部、面部肿瘤进展率最高，躯干部次之，四肢部位复发率最低[1]。在不同的生长类型中，移位型较浅表型或侵袭型出现更多复发案例[1]。此外，研究显示 PN 的术后进展类似于自病程，提示术后生长可能与是否手术无关[1]。
表 1 丛状神经瘤患者术后复发风险评估
一项研究对费城儿童医院 1974～1994 年间接受手术的 121 名 PN 患者术后进展情况进行回顾性分析，结果显示总体无进展生存率为 54% ，10 岁及以下儿童中有 60.2% 在首次手术后经历了肿瘤进展，而 10 岁以上的儿童中这一比例为 31.2%[7]。研究还发现，切除范围越大，肿瘤进展风险越低，进展时间越长。完全切除的进展率为 20% ，近全切除（大于 90% 切除）为 39.5% ，次全切除（大于 50% 但小于 90% 切除）为 44.6% ，活检切除（小于 50% 切除）为 67.7%[7]。不同切除范围的肿瘤进展中位时间也不同，活检切除的肿瘤进展中位时间小于 2 年，次全切除的肿瘤为 5 年，而近全切除的肿瘤则大于 10 年[7]。
在上述病例中，患者虽然两次手术均肉眼完整切除肿瘤，但仍在几个月内复发。可能的原因包括：手术肉眼可见的完整切除，不一定真正做到了完整切除；患者首次手术时年龄仅 5 岁，且肿瘤位于头颈部，为术后复发高危人群。
二、小分子丝裂原细胞外激酶（MEK）抑制剂有效抑制 PN 术后再生长
上述病例中，患者两次手术后出现复发，使用司美替尼 3 个月后肿瘤缩小，体表咖啡斑变淡，脸部咖啡斑消失。司美替尼是一种 MEK 抑制剂，在 1 型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023 版）中被列为 NF1-PN 患者最主要的靶向治疗药物[1]。2022 年在 Neuro Oncol 上发表的 1 型神经纤维瘤病（NF1）MEK 抑制剂治疗共识中，重点推荐了司美替尼治疗 NF1-PN 儿童患者[8]。2023 年 4 月，司美替尼在我国正式获批用于 3 岁及以上伴有症状、无法手术的 PN 的 NF1 儿童患者。
科罗拉多儿童医院进行的一项关于 NF1-PN 患者术后不同处理方法对预后影响的研究[9]，对接受次全切除手术（STR）的 43 例 NF1-PN 患者共 49 个肿瘤病灶进行了回顾性分析。按 PN 数目计，14 个病灶仅手术，10 个病灶术后哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂辅助治疗，25 个病灶术后 MEK1/2 抑制剂辅助治疗。研究发现，与单独接受 STR 或术后 mTOR 抑制剂辅助治疗相比，术后 MEK1/2 抑制剂辅助治疗在抑制复发方面效果显著，将需要进一步治疗的患者比例由 78.6% 左右降低到了 24%，且耐受性良好（表 2）。
表 2 接受次全切除术的 PN 患者接受不同术后治疗后需进一步治疗的比例
三、MEK 抑制剂可长期延缓无法手术 PN 患者疾病进展
除了可抑制术后复发，司美替尼在无法手术患者中也体现出了良好疗效[10]。SPRINT 研究是一项针对 NF1-PN 无法手术的 2～18 岁患者（实际入组患者年龄范围 3.5～17.4 岁，中位数为 10.2 岁）司美替尼治疗的 Ⅰ/Ⅱ 期研究（无法手术是指由于 PN 包裹或接近重要结构、具有侵入性或血管高度密集，而无法在没有实质性发病风险的情况下经手术完全切除）[10]。5 年的长期随访研究显示，SPRINT Ⅱ 期研究使用司美替尼治疗的 NF1-PN 患者中，PD 患者中位进展时间为 36 个周期（约 2.7 年），整个Ⅱ期队列的中位 PFS 尚未达到。而先前发布的与年龄相匹配的自然史患者群体的 mPFS 仅为 1.3 年（图 4），这一数据表明司美替尼可长期延缓无法手术 PN 患者疾病进展[11]。
图 4 SPRINT 长期随访研究无进展生存期数据
四、PN 药物治疗整体情况
除司美替尼外，新的靶向药物也在不断涌现，例如其他 MEK 抑制剂、mTOR 抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等，为 PN 患者提供了新的治疗方式[1]。
2023 年 ASCO会议发布的 MEK1/2 抑制剂复迈替尼治疗儿童 NF1-PN 的 Ⅱ 期临床研究数据显示，43 例受试者的研究者和盲态独立审查委员会评估的 ORR 分别为 48.8% 和 30.2%[12]。MEK 抑制剂曲美替尼的一项 Ⅰ/Ⅱa 期临床研究显示，26 名 NF1-PN 患儿中有 12 名（46%）接受司美替尼治疗后达到 PR[8]。Mirdametinib 在 16 岁及以上 NF1-PN 患者中的Ⅱb 期临床研究结果显示，42% 的患者（8/19）达到部分缓解[13]。
酪氨酸激酶抑制剂 Cabozantinib 的一项 Ⅱ 期、开放标签、非随机 Simon 两阶段研究纳入大于 16 岁不能手术的 NF1-PN 患者，经过 12 个周期的治疗后，19 名可评估受试者中有 8 名（42%）达到部分缓解（PR，定义为通过 MRI 评估靶病灶体积减少 20%），治疗期间无患者出现疾病进展，9 例患者因不良反应需要减少剂量或停止治疗[14]。一些潜在的疗法，包括基因治疗、免疫疗法等，目前仍处于研究阶段，可能在不久的将来用于 PN 的治疗[1]。
小结
NF1-PN 在儿童时期生长迅速，手术治疗仍是目前 NF1-PN 的主要治疗手段，但存在局限性，易出现术后复发。术后复发率主要与切除范围、患者年龄、肿瘤位置和生长类型等有关。
由于手术治疗操作难度大、有多种并发症，术后易复发，对无法在没有实质性发病风险的情况下经手术完全切除的患者，在进行手术考量时应谨慎，并考虑药物治疗。目前关于 NF1 药物治疗的研究主要集中在 MEK 抑制剂上，期待靶向治疗为中国 NF1-PN 患儿带来更多临床获益。
专家介绍
顾松 教授
主任医师，外科学博士，硕士研究生导师
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科
中国儿童血管瘤及血管畸形联盟常委
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
中华医学会小儿外科分会儿童肿瘤学组委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员
中国癌症预防与筛查专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
「中国癌症杂志」第五届编委会,常务青年编委
「Frontiers in Oncology」、「Future Science OA」特约审稿人
参与制定 2022CACA 肝母细胞瘤、神经母细胞瘤指南
特别声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。此为专家个人经验分享，未经作者授权不得使用本材料。不得用于推广目的。
审批编号：CN-142653 过期日期：2025-9-5
内容策划：韩雪珂
项目审核：张晓燕
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 朱以诚.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究,2023,2(02):210-230.
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