帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病，我国是全球帕金森病患者最多的国家，2019 年全球帕金森病患者约 851 万人，中国患者约 284 万人，占全球患者的 33.37%。随着中国老龄化程度的进一步加剧，推测到 2030 年中国帕金森病患者可能达到 490 万人，将占世界帕金森病患者的 57%[1]。PD 的临床表现以静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主，中晚期致残率高，治疗效果不佳，患者往往需要长期护理，严重影响患者的生活质量，也给患者的家庭带来沉重的负担[1]。
多巴胺能药物替代治疗一直是 PD 治疗的基石，可显著改善 PD 患者的临床症状。然而，长期使用多巴胺能药物可能会增加 PD 运动并发症（如异动症）的发生风险[2]。因此，有必要在既往经验的基础上进一步优化 PD 诊疗理念。近年来，随着我国学者对 PD 的发病机制、诊疗方案等方面的深度探索，我国 PD 诊疗水平取得了显著的进步[3]。今年，由我国企业自主研发的、全球首个治疗 PD 的长效微球制剂——注射用罗替高汀微球获批上市，更推动我国 PD 诊疗水平迈向世界前列。
值此良机，丁香园有幸邀请到注射用罗替高汀微球中国 Ⅲ 期临床研究的 PI ——上海交通大学医学院附属瑞金医院陈生弟教授，详细解读 PD 诊疗理念的变迁。
问题 1：2006～2020 年间，您作为我国 PD 诊疗领域的领军人物，先后主持撰写了四版中国 PD 诊疗指南。在您看来，我国 PD 诊疗理念经历了哪些变迁？
陈生弟教授：
我有幸主持撰写了四版中国 PD 治疗指南[3-5]，见证了我国 PD 治疗的进步，主要包括以下 5 个方面：
治疗目标越来越综合、全面：早期的治疗目标主要集中在有效控制症状、改善生活质量。随着对 PD 认识的深入，治疗目标逐渐转变为有效改善症状、提高工作能力和生活质量。到了第四版指南，治疗目标进一步扩展为有效改善症状、避免或降低不良反应、提高工作能力和生活质量，体现了对患者全面需求的关注[3-5]。
多学科诊疗模式的引入：第四版治疗指南中首次明确提出了多学科诊疗模式，强调以药物治疗为核心，结合手术治疗、肉毒毒素治疗、运动疗法等综合疗法，为患者提供创新的照护模式[3]。
全程管理和长期管理成为共识：第四版治疗指南中强调了 PD 的全程管理，提倡「长期管理、长期获益」的理念，强调不只关注当前症状的改善，而应兼顾长期管理，从疾病确诊到治疗整个过程应进行全疾病周期的管理，使患者长期获益[3]。
持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗的引入：PD 的运动并发症（如症状波动和异动症）是中晚期患者的常见症状，严重影响患者的生活质量，也是临床治疗中的难点。CDS 治疗可以对 PD 运动并发症起到延缓和治疗的作用[3]。这一治疗策略被纳入第四版治疗指南中[3]，为 PD 患者的运动并发症提供了有效的管理策略。
左旋多巴使用应以小剂量（400 mg 以下）起始，无需刻意推迟左旋多巴使用：早期存在对左旋多巴使用的疑虑[4]，担心其增加异动症的发生并加速疾病进展，因此第二版指南中未将左旋多巴作为 PD 的首选治疗药物推荐[4]。但随着临床研究的深入，我们逐渐意识到早期使用小剂量（400 mg 以下）左旋多巴并不会增加异动症的风险，也不会加速疾病进展。因此，在第三版指南中已经将小剂量左旋多巴纳入了 PD 早期治疗的方案中[5]。
总体来看，我国 PD 诊疗理念的变迁体现了对患者全面需求的关注，多学科综合治疗的重视，以及对疾病全程管理的强调。这些变化不仅提高了 PD 患者的生活质量，也为未来的诊疗工作指明了方向。
问题 2：左旋多巴仍是目前 PD 管理的核心药物，但已有大量证据表明，PD 的运动并发症与间歇性口服左旋多巴治疗所引起的脑内多巴胺非生理性恢复有关[4]。对于这一临床挑战，有何应对策略？
陈生弟教授：
帕金森病疾病的进展和对脑内多巴胺受体脉冲样刺激与运动并发症的发生相关，是 PD 治疗中的棘手问题。国外有研究显示，在开始治疗的 9 个月内，约有 15% 到 20% 的患者会出现运动并发症，而在治疗 3 到 4 年后，25% 到 75% 的患者会出现运动并发症[6]。也有海外研究表明，在治疗 5 至 10 年后，大约 50%～90% 的患者会发生运动并发症[7]。相较之下，中国患者的患病率远低于西方国家，我国接受左旋多巴的患者异动症发生率仅为 8.6%，运动波动（如剂末现象）发生率仅为 18.6%[7]。即使在疾病持续时间相似的情况下，中国患者的异动症患病也显著低于西方研究中提出的数据[7]。我国 PD 患者的低运动并发症风险与首选低剂量左旋多巴治疗的策略有关，这一点值得我国医生重点关注。
应对运动并发症，首先是坚持小剂量起始，并且在全治疗流程中尽可能保持日剂量不超过 400 mg 的左旋多巴治疗，其次是需要注意 CDS 治疗理念的应用，在第四版 PD 治疗指南中，我们推荐加用对纹状体产生 CDS 的长半衰期多巴胺受体激动剂（DAs）或儿茶酚‐O‐甲基转移酶抑制剂（COMTI）来应对剂末现象和「开-关」现象[3]。
此外，临床上也可采用调整给药时间（在餐前 1 小时或餐后 1.5 小时服用复方左旋多巴，避免饮食中的蛋白质影响药物吸收）、调整给药方式（经皮给药）、更换左旋多巴剂型等方式，来加以应对[3]。
问题 3：持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗理念越来越被广泛关注，并已写入我国指南。请问，在您看来，符合 CDS 的治疗药物应具备哪些特点？目前有哪些符合这一理念的 PD 治疗药物？
陈生弟教授：
CDS 治疗理念，正逐渐受到医疗界的广泛关注，并已被正式纳入我国的治疗指南。首先，CDS 治疗药物必须具有明确的疗效和可接受的安全性；其次，它们应能够对多巴胺受体产生持续且平稳的刺激；此外，它们需要能够维持稳定的血药浓度，以减少由药物浓度波动引起的症状波动；最后，它们应具有合理的给药周期，便于实现患者的长期疾病管理，并适用于持续给药。
目前符合 CDS 治疗要求的药物主要有四类，其中包括长半衰期的多巴胺受体激动剂（DAs），如普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀；儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI），包括恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋；单胺氧化酶 B 型抑制剂（MAO-BI），如司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺；以及新型药物剂型，例如我国自主研发的注射用罗替高汀微球，该剂型通过非口服途径给药，可有效地避免口服给药可能引起的非生理性脉冲式多巴胺刺激，进一步优化了 CDS 治疗的效果。此外，即将在中国上市的新型 MAO-BI 沙芬酰胺，也可改善剂末现象，治疗运动并发症[3]。总体来看，长半衰期的药物更符合 CDS 治疗理念。
问题 4：注射用罗替高汀微球由我国企业自主研发的、全球首个治疗 PD 的长效微球制剂，结合其临床数据，您如何看待其用于 PD 患者的优势和前景？
陈生弟教授：
罗替高汀是经典的 DAs ，作为左旋多巴的辅助治疗，可有效改善中晚期 PD 患者运动症状，改善「关」期[8]，受到国内外指南推荐用于治疗 PD 患者中晚期运动/非运动症状和运动并发症[3]。
缓释微球制剂是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径尺寸大小分布在 5～250 μm 之间的球状实体。这一剂型优势众多，例如可以在给药后微球降解逐渐释放药物、避免出现血药浓度峰谷现象减小毒副作用、减少治疗周期的多次给药、可能提高药物的生物利用度以及病人的顺应性等[9]。
注射用罗替高汀微球，给药方式为一周一次注射，用药便捷性高，可以实现持续、平稳地刺激多巴胺受体，维持血药浓度稳定，因此符合 CDS 治疗理念，可用于 PD 患者得长期管理。
问题 5：我们关注到，您也是注射用罗替高汀微球中国 Ⅲ 期研究的 PI，能否请您介绍下目前 Ⅲ 期研究的进展情况？是否有相关数据能提前分享？
陈生弟教授：
注射用罗替高汀微球中国 Ⅲ 期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，旨在进一步探索和确定注射用罗替高汀微球治疗早期原发性 PD 患者的疗效与安全性。治疗滴定期间，患者起始剂量为 14 mg 每周一次，然后以周为单位逐渐增量，每次增加 14 mg ， 直至达到本次研究设定的最高剂量 56 mg 每周一次、达到最佳治疗剂量或最大耐受剂量后进入 24 周剂量维持期。研究期间，81.6% 患者维持期剂量为最高剂量 56 mg 每周一次。
研究结果提示，治疗组患者统一 PD 评定量表（UPDRS Ⅱ + Ⅲ）总分的改善明显优于安慰剂组（图1），维持期仍呈持续下降趋势，这一结果提示注射用罗替高汀微球可全面持续改善早期 PD 患者的运动症状、提高患者生活质量。在维持期治疗（24 周）结束时，注射用罗替高汀微球中国 UPDRS Ⅱ + Ⅲ 总分下降 ≥ 20%、≥ 25%、≥ 30% 的受试者比例与安慰剂组相比显著更高，差异均具有统计学意义（图 2）。
图 1：治疗组 UPDRS Ⅱ + Ⅲ 总分的改善明显优于安慰剂组
图 2：治疗组 UPDRS Ⅱ + Ⅲ 总分下降 ≥ 20%、≥ 25%、≥ 30% 的受试者比例高于安慰剂组
此外，根据注射用罗替高汀微球患者临床试验的安全性汇总分析，在 302 例接受治疗的患者和 165 例接受安慰剂治疗的患者中，分别有 74.2% 和 53.3% 的患者报告了不良反应。这些反应通常为轻度或中度，且呈一过性。未发生与药物相关的严重不良事件，表明注射用罗替高汀微球安全性良好。
总结
通过深入解读我国 PD 治疗理念的演变，陈生弟教授强调了多学科合作、全程管理以及 CDS 治疗策略的重要性。由我国企业自主研发的、全球首个治疗 PD 的长效微球制剂——注射用罗替高汀微球获批上市，推动我国 PD 诊疗水平迈向世界前列。该药物的 Ⅲ 期临床研究表明其用于早期原发性 PD 患者治疗可全面持续改善早期 PD 患者的运动症状、提高患者生活质量，为我国 PD 患者带来长期获益。
专家简介
陈生弟 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院二级教授、终身教授
国家有突出贡献中青年专家
国务院政府特殊津贴获得者
国际神经病学联盟帕金森病及相关疾病研究委员会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会副会长兼老年神经病学专委会主委
上海市衰老与退行性疾病学会理事长
《Translational Neurodegeneration》杂志主编
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：韩雪珂
项目审核：张君
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 陈芝君,马建,唐娜,等.中国帕金森病疾病负担变化趋势分析及预测[J].中国慢性病预防与控制, 2022.
[2] 张国勇, 张煜, 燕爱娟, 等. 帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展 [J] . 中华神经科杂志,2018,51 (12): 1002-1007. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.12.014
[3] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经科杂志,2020,53:(12)：973-986.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233
[4] 陈生弟,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版)[J].中华神经科杂志, 2009, 42(5):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2009.05.020
[5] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）[J].药学与临床研究, 2014, 22(4):1.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2014.06.017
[6] Olanow C W, Calabresi P, Obeso J A. Continuous dopaminergic stimulation as a treatment for Parkinson’s disease: current status and future opportunities[J]. Movement Disorders, 2020, 35(10): 1731-1744.
[7] Zhang ZX, Chen H, Chen SD, et al. Chinese culture permeation in the treatment of Parkinson disease: a cross-sectional study in four regions of China. BMC Res Notes. 2014;7:65. Published 2014 Jan 30. doi:10.1186/1756-0500-7-65
[8] https://link.springer.com/article/10.2165/00023210-200519110-00006
[9] 李勋, 韦祎, 马光辉, 胡琳琳. 缓释微球制剂的研究进展. 北京化工大学学报(自然科学版), 2017, 44(6): 1-11. DOI: 10.13543/j.bhxbzr.2017.06.001 .
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