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病例简介
入院情况
患者 64 岁男性，半月前因咳嗽、咳痰入院。入院时体温 37.9℃，血常规示 WBC 21.90 × 109/L↑，N 81.6% ↑，CRP 58.9 mg/L↑；肺部 CT 示双下肺炎症伴胸腔积液。
既往
有癫痫病史，长期规律服用丙戊酸钠 600 mg/d，分两次服用，癫痫控制良好。
初始用药
给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g，ivgtt，q12h 抗感染治疗。
入院第三天
患者症状未见改善，痰培养提示肺炎克雷伯菌（ESBLs 阳性），体温最高 38.6℃，于当日下午更换抗感染药物为美罗培南 500 mg，ivgtt，q8h。
入院第四天
患者突发双上肢抽搐，继而双眼上翻，下肢伸直，头向一侧倾斜伴意识丧失，考虑癫痫复发，转至 ICU 继续治疗。对症处理后测丙戊酸钠血药浓度只有 18.13 mg/L（正常治疗浓度为 50～100 mg/L）。
讨论分析：考虑丙戊酸钠血药浓度严重不足是导致癫痫复发的主要原因。
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规律服用「丙戊酸钠」，
为何药物浓度会降低？
丙戊酸（VPA）具有广谱的抗惊厥活性，是最常用的抗癫痫药物之一。并且是一种肝药酶抑制剂，可增加某些药物（如三环类抗抑郁药、拉莫三嗪）的血浆浓度；反过来，其他药物也可能影响丙戊酸血药浓度，最典型的就是碳青霉烯类抗生素。
碳青霉烯类抗生素具有广谱抗菌活性，尤其对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大活性，对于治疗感染性疾病患者至关重要。
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什么原因导致了这种相互作用？
这两种药物在吸收、分布、代谢和排泄四个阶段都可能产生相互作用，最终导致丙戊酸钠血药浓度显著降低（具体机制目前尚未明确）。
我们通过一张图来了解丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用（图 1）：
图 1. 丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用图源：作者提供
该相互作用发生在使用碳青霉烯类抗生素 24 小时内，即使增加丙戊酸钠的剂量，其血清浓度依然在下降，说明这种相互作用与丙戊酸钠的每日给药剂量无关（图 2）。
图 2. 图源：参考文献 1
患者停用碳青霉烯类抗生素后，随着丙戊酸钠的剂量增加，其血清浓度需 7 天才能恢复到初始丙戊酸钠浓度的 90%（图 3）。
图 3. 图源：参考文献 1
研究表明，碳青霉烯类抗生素可使丙戊酸血药浓度减少 45%～95%，超过 50% 的患者出现癫痫发作。
美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和我国《抗菌药物临床应用指导原则 2015 版》及各自的说明书中都指出，碳青霉烯类抗生素可能降低丙戊酸钠血药浓度，并导致癫痫发作，不推荐联合应用。
同时有文献报道，碳青霉烯类药物本身容易诱发癫痫，其中以亚胺培南为著。
图 4. 丙戊酸与美罗培南药物相互作用
图源：丁香园用药助手 APP
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遇到这种情况，怎么办？
对于既往有癫痫病史并长期服用丙戊酸钠的患者，必须要选择使用碳青霉烯类药物时，需在综合患者实际病情及其他各方面因素的情况下谨慎管理：
1）换用或加用另外一种抗癫痫药物是较为理想的选择。
选择替代性抗癫痫药应基于发作类型、副作用、药物相互作用以及患者相关因素。左乙拉西坦具有较低的药物相互作用风险，是丙戊酸钠的首选替代品。
苯妥英钠和其他酶诱导抗癫痫药物，包括苯巴比妥和卡马西平，由于其潜在的药物相互作用，并非丙戊酸钠的首选替代品。
2）可以考虑选择使用指南中推荐的其他抗感染药物。
可以考虑使用替加环素或多粘菌素作为替代品，以覆盖 G- 菌；化脓性脑膜炎合并癫痫的患者而言，可考虑换用头孢噻肟、头孢曲松等血脑屏障穿透性较好的药物。
3）不推荐增加丙戊酸钠的剂量。
研究表明两药的相互作用为非剂量依赖性，增加丙戊酸钠的剂量可能出现丙戊酸钠剂量相关性不良反应。
4）对于癫痫发作风险低，短期接受碳青霉烯类抗生素治疗的患者，建议对丙戊酸钠进行血药浓度监测。
策划 | 时间胶囊
投稿 | wangyue5@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献：（上下滑动查看）
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