青年卒中，定义为 45 岁以下个体发生的卒中，近年来发病率有所增加，特别是反复发作的青年卒中，常导致更高的致残和致死率，明确其病因并采取有效的预防和治疗措施至关重要。
来自复旦大学附属华山医院神经内科的韩翔教授在本期「神采飞扬」栏目中，为大家详解介绍了反复发作的青年卒中的病因分析。
图 1. 青年卒中病因
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01
心源性因素
与其他 TOAST 亚型相比，大动脉粥样硬化（LAA）与心源性栓塞性 (CE) 卒中最常与复发性卒中相关[1]。对于青年人来说，房间隔异常及先天性心脏瓣膜病变是常见的心源性因素。
房间隔异常（卵圆孔未闭合（PFO）、房间隔缺损及房间隔瘤（ASA））
PFO 和 ASA 与缺血性脑卒中首发或复发有关的实际风险仍不明确。
然而，现有资料总结如下：多项病例对照研究发现，发生过隐源性卒中的年轻患者中 PFO 检出率较高，提醒 PFO 为心源性卒中的常见原因。
脑卒中的 PFO 归因分数差别很大，且随年龄增加和存在血管性危险因素而降低。PFO 相关脑卒中患者可能还有其他易致反常栓塞的危险因素，如高凝状态。
大分流 PFO 以及急性缺血性脑卒中合并 PFO 很可能是 PFO 相关脑卒中复发的危险因素[2]。
图 2. 单一皮层梗死及多发病变影像
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PFO 相关卒中的影像学特点[3]更常见为：
①单一皮层梗死；
②多发病变（< 15 mm）；
③椎基底动脉区域为 44.4%。
而房颤所致卒中的影像学特点：
①大的皮层-皮层下梗死；
②在多循环区域存在额外的融合性病变（> 15 mm）。
心脏瓣膜疾病
在一项对 724 名年龄处于 18 到 50 岁区间的首次卒中患者进行平均随访时长为 9.1 年的随访研究中，18～30 岁组的青年人中 10 名患者发生复发性卒中，其中 8 名患者有心脏瓣膜异常或促凝血障碍的疾病[4]。
02
血液病
图 3. 血液因素
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高凝状态，如遗传性血栓形成倾向和抗磷脂抗体综合征，是青年卒中的非常规风险因素之一。通常需要一个触发事件，如感染或激素变化，来显现其影响。这些风险因素显著增加了年轻成人复发性卒中的风险，需要特别关注和管理。
抗磷脂抗体综合征（APS）
1. APS 患者往往出现全身性的症状，脑卒中仅为其中的一种临床表现，血栓形成的复发率高。一项病例系列研究纳入了 1000 例原发性 APS 或自身免疫性疾病相关 APS 患者，各疾病特征如下[5]：
深静脉血栓 32%
血小板减少 22%
网状青斑 20%
脑卒中 13%
血栓性浅静脉炎 9%
肺栓塞 9%
妊娠流产 8%
短暂性脑缺血发作 7%
2. APS 相关的脑卒中特点：
①任何部位的脑血管都可受累，既可以累及动脉也可以累及静脉；
②发病机制：原位血栓形成或心脏瓣膜来源的栓塞；
③也可以引起认知障碍和/或白质病变。
3. APS 的诊断依据为：抗磷脂抗体持续阳性合并至少 1 种临床表现 (静脉/动脉血栓形成、病理妊娠)。必须有至少间隔 12 周的 2 次实验室检查为阳性，才可确认持续阳性[6]。
卒中患者出现以下指征时，需要行抗磷脂抗体检测：
①患者年龄 < 50 岁；
②卒中复发；
③既往血小板减少、产科并发症、静脉血栓形成或其他动脉血栓形成；
④合并系统性红斑狼疮或其他结缔组织疾病。
镰状细胞病
在世界范围内，镰状细胞病目前患病率为 2000 万，多见于东南亚或非洲国家。近 50% 的受影响人群在非洲，印度有 500～1000 万镰状细胞病患者。
发病机制：贫血和脑血流动力学所致交界区缺血，或者血管内膜增生所致血管闭塞，并非血栓栓塞性疾病。镰状细胞病可以累及大血管，也可以累及小血管，无症状梗死发生在边界区，与脑血流量低有关。
图 4. 梗死密度图
来源：参考文献[7]
图 5. 无症状梗死
来源：参考文献[8]
预防策略：定期输血、羟基脲治疗和骨髓移植。注意：长期输血治疗可显著降低镰状细胞病患者复发性卒中的风险，但仍有多达 41% 会复发脑卒中，有烟雾状侧支血管的患者复发风险明显更高[9]。
03
血管病变
图 6. 血管因素
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动脉硬化
我们通常认为只有老年人才会出现动脉粥样硬化，其实，随着环境等因素的影响，越来越多的青年人会发生动脉粥样硬化。
早发动脉粥样硬化是青年人初次缺血性卒中后的主要复发风险因素之一，诊疗过程中仍需首先考虑和排除，特别是在具有家族性高胆固醇血症的患者中。
与复发性卒中显著相关的因素是高脂血症、糖尿病、心房颤动和吸烟。
颈动脉夹层
颈动脉夹层在青年卒中中占比可达 25%，6 个月内复发风险为 13.2%，5 年的累积风险可达到 14.8%[10]，比例是比较高的，需要我们在临床中高度警惕，不容忽视。
发病机制：颈动脉夹层因外伤或自发性动脉撕裂导致，血肿形成阻碍血流或栓子形成导致动脉栓塞。
临床表现：主要为突发的剧烈头痛、脑卒中。后循环可表现为不完全 Wallenberg 综合征。颈动脉夹层的特异性征象包括内膜瓣、双腔征、夹层动脉瘤（不足 10%），最常见的是血管狭窄的表现。
影像学诊断方法：
DSA：并非诊断颈动脉夹层的金标准，目的是了解血流动力学，但不能观察血管壁；
CTA：观察血管横断面和重建形态，但需造影剂；
MRI/MRA:：T1-FS 序列特异性高，但存在时限性；
超声：仅用于随访。
04
基因疾病
Aicardi-Goutieres 综合征（AGS）
是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的单基因遗传病，常染色体隐性遗传模式为主，偶尔也可为常染色体显性遗传。
AGS 可以通过确认的基因突变进行诊断，或者在没有基因诊断的情况下，通过临床表型和实验室检查诊断。大约四分之一的患者在 1～17 岁之间死亡。部分患者生存超过 40 岁。
1）临床表现：
①神经系统：喂养困难、易怒、癫痫发作、全面性肌张力障碍、痉挛、认知功能障碍和小头畸形；晚发型患者可发生卒中、视力问题；
②皮肤问题：超过 40% 的 AGS 患者存在由低温引起的肢端冻疮样改变；
③其他非神经系统受累表现：肝脾肿大、贫血、血小板减少和肝转氨酶升高、甲减、胰岛素依赖糖尿病、脊柱侧凸、心脏肥大等。
2）AGS 与卒中：
以脑血管病为表现的 AGS 多为 SAMHD1 基因突变（颅内大动脉血管受累）；TREX1 突变 AGS 的卒中罕见。
3）病理生理学机制：
微血管病变，累及颅内及颅外血管受累。
05
其他病因
图 7. 其他病因
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同型半胱氨酸
血浆高同型半胱氨酸是缺血性卒中或 TIA 青年患者复发性血管事件的危险因素。可能与隐性的基因病变、大量饮酒、咖啡摄入等相关。
药物和毒物
1）药物滥用：非法药物使用与年轻成人缺血性卒中相关，可增加初次和复发性卒中的风险。机制：兴奋剂如可卡因、安非他明、甲基苯丙胺、海洛因等可引起血管痉挛和血栓形成。
2）口服避孕药：特别有先兆偏头痛的患者，会明显增加卒中复发的风险。
生活方式因素
饮酒、吸烟、缺乏运动。
小结
脑卒中是当今人类的主要健康问题，2019 年全球疾病负担研究显示卒中成为全球第二大死亡原因，占总死亡人数的 11.6%。近年来青年卒中发病率有所增加，特别是反复发作的青年卒中，常导致更高的致残和致死率，寻找其发病原因至关重要。
我们可以从「心」（心脏因素）、「血」（血液因素）、「管」（血管因素）及其他原因进行病因分析，尤其是寻找其背后的少见病因，从而为患者提供更加精准的治疗和预防方法。
审核｜韩翔教授
整理｜许静
投稿｜wangyue5@dxy.cn
策划｜sheldon
题图来源｜站酷海洛
参考文献：
1. Recurrent ischemic Stroke-A Systematic Review and Meta-Analysis.J Stroke Cerebrovasc Dis.2021;30(8):105935.
2. Uptodate：成人房间隔异常(卵圆孔未闭、房间隔缺损及房间隔膨出瘤)与脑栓塞风险。
3. Kim BJ, Sohn H,Sun BJ.Imaging Characteristics of Ischemic Strokes Related to Patent Foramen Ovale.Stroke.2013 Dec;44(12):3350-6.
4. Loes C.A.Rutten-Jacobs MSc,Noortje A.M.Maaijwee MD,Renate M. Arntz MD.Long-term risk of recurrent vascular events after young stroke: The FUTURE study.Ann Neurol.2013 Oct;74(4):592-601.
5. Cervera R et al.Arthritis Rheum.2002;46(4):1019.
6. Uptodate:抗磷脂综合征的诊断.
7. Guilliams KP,Fields ME,Ragan DK.Large-Vessel Vasculopathy in Children With Sickle Cell Disease: A Magnetic Resonance Imaging Study of Infarct Topography and Focal Atrophy. Pediatr Neurol.2017 Apr:69:49-57.
8. Ford AL,Ragan DK,Fellah S.Silent infarcts in sickle cell disease occur in the border zone region and are associated with low cerebral blood flow.Blood.2018;132(16):1714-1723.
9. Moyamoya syndrome in childhood sickle cell disease: a predictive factor for recurrent cerebrovascular events. Blood. 2002;99(9):3144-3150.
10. Short-Term and Long-Term Risk of Recurrent Vascular Event by Cause After Ischemic Stroke in Young Adults.JAMA network open,7(2),e240054.
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