重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，可累及全身骨骼肌，表现为波动性无力和易疲劳性。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象[1]。
2024 年 8 月 15 日，白求恩公益基金会组织的「神康奕安」神经系统疾病系统学习班 MG 专题培训第二场线上直播圆满举行。本次学习班旨在提升我国重症肌无力的整体临床研究和诊疗水平，更好地向基层医院医师普及重症肌无力的诊疗原则及传递最新研究进展。
综合标准疗法加分子疗法已成为 MG 系统诊治新趋势
MG 全球患病率为（150～250）/百万，我国 MG 发病率约为 0.68/10 万[1]。全身型 MG 已被纳入我国第一批罕见病目录[2]，但由于人口基数大，中国 MG 患者数仍不容小觑。据估算，我国目前有 MG 患者约 20 万人[1]，且以每年约 1 万的数量递增[3]。研究显示，中国 MG 患者平均住院时间为 8 天，住院费用中位数为 1,037 美元，给家庭造成沉重疾病负担[3]。
苏州大学第一附属医院薛群教授介绍，MG 的发病机制为免疫耐受缺陷导致致病性抗体产生，主要包括 AChR 抗体、MuSK 抗体、LRP4 抗体、titin 抗体、RyR 抗体，不同抗体阳性患者的临床和电生理特征存在一定差异[4]。其中 MuSK 抗体阳性疾病进展快，更多累及延髓肌和呼吸肌[5]，且更易发生肌无力危象和疾病恶化[6]。
由于疾病罕见、症状多样，MG 面临较高误诊率，导致诊断延迟，更加强调了系统诊治的必要性。MG-ADL，MGC、MG-QOL 15，MMT 评分等工具可用于评估 MG 疾病严重程度，预测疾病恶化。
MG 的治疗目标为疗效和安全性「双达标」：达到微小状态（MMS）或者更好且治疗相关副作用 CTCAE ≤ 1 级[1]。目前传统治疗方法面临起效速度限制及诸多安全性风险的挑战[7]。随着诸多 MG 新型靶向疗法，包括 CAR-T、靶向新生儿 Fc 受体（FcRn） 及补体通路等疗法的涌现，MG 治疗进入了分子疗法时代，综合标准疗法 + 分子疗法（主要为 FcRn 抑制剂和补体抑制剂）已成为必然趋势[8]。
答疑环节
Q：现在治疗 MG 的新的靶向药物与经典的免疫抑制剂相比有什么不同？长期管理中需要注意哪些要点？
薛群教授：FcRn 拮抗剂和 C5 补体抑制剂等新的靶向药物在 MG 的治疗，尤其是 gMG 的治疗中展现出了一定的优势。首先，靶向药物的起效相比传统治疗方法更快，根据临床应用经验，除少数难治性 MG 外的多数患者可在治疗第 1 周即观察到症状改善，很多难治性患者在补体抑制剂治疗 2 周后达到可以脱机的状态。此外，靶向药物的安全性更优，不良反应较为少见，肝、肾造血抑制发生比例小。但由于靶向药物比较强效，使用前需进行疫苗注射，并关注感染的预防。考虑靶向治疗经济负担，临床上会推荐靶向药物合并常规免疫抑制剂治疗，延长靶向药使用间隔时间，联合用药应注意定期评估感染风险和病情。
罗泽利昔珠单抗对 MuSK 抗体阳性 gMG 疗效显著
FcRn 在人体中广泛表达，可延长血液中 IgG 半衰期[9]，阻断 FcRn 与 IgG 相互作用可促进致病性抗体的清除[10]。罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab）、艾加莫德已获得 FDA 批准用于治疗 MG 治疗。截至 2024 年 8 月 20 日，罗泽利昔珠单抗是唯一获批针对 AChR 和 MuSK 双抗体阳性 gMG 的 FcRn 抑制剂。
中山大学附属第一医院冯慧宇教授分享了 3 项评估罗泽利昔珠单抗不同应用方式的疗效与安全性的关键研究，即 MyCarinG、MG0004 和 MG0007 研究。
图 1 罗泽利昔珠单抗的三项临床研究
MycarinG 研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，共纳入 200 例成人 gMG 患者（包含 MuSK Ab+ 21 例）。结果发现，与安慰剂组相比，无论是 AChR Ab+ 或 MuSK Ab+ 的患者，罗泽利昔珠单抗 7 mg/kg 组和 10 mg/kg 组第 43 天的 MG-ADL 评分均较基线显著改善（主要终点），患者 MG 症状 PRO 量表各维度均取得获益，且安全性良好[11]。
图 2 罗泽利昔珠单抗治疗 6 周 MG-ADL 评分比基线平均变化
2024 EAN 会议上公布的来自 MycarinG、MG0004 和 MG0007 的汇总数据分析结果显示，第一周期未达到最小症状表达（MSE）的患者，后续治疗周期中 MSE 达标率提高[12]。
图 3 罗泽利昔珠单抗多周期用药 MSE 达标率数据
答疑环节
Q：FcRn 抑制剂如何与传统药物及其他靶向药物联用？
冯慧宇教授：通过目前的临床实践，FcRn 抑制剂与传统药物的联用尚未发现禁忌。传统药物和生物制剂发挥作用的机制不同，传统药物不会影响 FcRn 抑制剂与相应靶点结合，FcRn 抑制剂的应用也并未增加传统药物的不良反应，因此联用较为安全，但需要密切关注患者的感染风险。不建议 FcRn 抑制剂和其他同为单抗类的靶向药物联用，因为都是单抗，可能被 FcRn 抑制剂拮抗，按照经验，建议根据半衰期清除之后再进行序贯药物的注射。对于序贯药物的需求比较迫切的患者，无法等待第一种靶向药物的清除，可以适当增加序贯药物的给药剂量，但目前尚缺乏相关研究和指导标准，主要依赖临床经验。因此，一般推荐 FcRn 受体抑制剂与传统药物联用，不主张和其他类型生物制剂一同使用。
新型 C5 补体抑制剂快速改善 MG 患者症状且长期维持
在 AChR 阳性的广泛性 MG 中，补体可被 AChR 抗体激活，引发级联反应，生成 C5 转化酶，产生膜攻击复合物沉积于突触后膜，导致神经肌肉传递受损，因此补体通路尤其 C5 补体是 AChR-gMG 治疗的另一重要靶点[13]。目前 gMG 领域获批的 C5 补体抑制剂有多肽 Zilucoplan、依库珠单抗和瑞利珠单抗。Zilucoplan 是全球首个皮下注射补体 C5 抑制剂，也是截止 2024 年 8 月 20 日唯一可自行给药的 gMG 靶向疗法。
武汉市第一医院罗利俊教授重点介绍了 Zilucoplan 的两项关键研究进展。RAISE 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂的 Ⅲ 期临床研究，共纳入 174 例受试者，随机分为 Zilucoplan 组（0.3 mg/kg，皮下注射，qd）和安慰剂组（皮下注射，qd），结果显示，Zilucoplan 组从治疗第 1 周就出现了 MG-ADL 评分的迅速降低，且显著降低持续至 12 周，至治疗 12 周时 QMG、MGC 和 MG-QoL15r 评分也均有显著改善[14]。
图 4 RAISE 研究数据
RAISE-XT 研究是一项正在进行的 OLE 研究，2024 年 AAN 大会上发布的中期研究结果显示：Zilucoplan 可快速改善症状，疗效维持至 96 周；接受 Zilucoplan 治疗后，大部分患者联用的糖皮质激素剂量可降低或停用，且能够维持疗效；Zilucoplan 治疗期间接受挽救性治疗后，补体可保持完全抑制，表明 Zilucoplan 可与静脉注射丙种球蛋白（IVIg）或血浆置换术（PLEX）联合应用，且无需增加额外剂量；Zilucoplan 的安全性特征良好，长期治疗可耐受[15]。
图 5 Zilucoplan 用药 96 周 MG-ADL 评分变化
答疑环节
Q：补体抑制剂在临床实践中适用于哪些患者？
罗利俊教授：根据本中心数百例患者的治疗经验，通过传统药物及激素的规范治疗，大约 85% 的患者可以达到 MMS，但仍有 15% 的患者为难治性 MG。对于这些使用两种及以上免疫抑制剂规范治疗仍然难以取得满意疗效可以尝试补体抑制剂；出现危象前期表现以及危象的患者，也可使用补体抑制剂进行紧急治疗。不过临床上很少将补体抑制剂和 FcRn 抑制剂联用，即使同时使用两种药物，也应选择不同时间注射。
总结
复旦大学附属华山医院卢家红教授进行了闭幕总结，卢家红教授表示，MG 的治疗十分强调规范化和长程管理，传统免疫抑制剂治疗可使 85% 患者获益，但仍有 15% 的患者无法达到满意的疾病控制状态，且长期使用激素及其他口服免疫抑制剂可能会伴随着很多副作用。随着越来越多新的靶向药物投入使用，综合标准疗法加分子治疗已成为 MG 系统诊治的发展趋势。希望这些药物能够更广泛地应用于临床，为更多患者带来获益，也为一线临床医生积累更多合理的用药经验。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：韩雪珂
项目审核：昝秋欣
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] 中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）
[2] 关于公布第一批罕见病目录的通知. https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5435167.htm
[3] Chen J, Tian DC, Zhang C,et al. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study. Lancet Reg Health West Pac. 2020 Nov 27;5:100063.
[4] Gilhus NE, Tzartos S, Evoli A, Palace J, Burns TM, Verschuuren JJGM. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30.
[5] Zhou Y, Chen J, Li Z, et al. Clinical Features of Myasthenia Gravis With Antibodies to MuSK Based on Age at Onset: A Multicenter Retrospective Study in China. Front Neurol. 2022 Apr 8;13:879261.
[6] Nelke C, Stascheit F, Eckert C, et al. Independent risk factors for myasthenic crisis and disease exacerbation in a retrospective cohort of myasthenia gravis patients. J Neuroinflammation. 2022;19(1):89.
[7] Burton L B , Guidon A C .Next Generation Myasthenia Gravis Therapies[J].Practical Neurology, 2020, 20(3):80-83.
[8] Iorio R. Myasthenia gravis: the changing treatment landscape in the era of molecular therapies. Nat Rev Neurol. 2024 Feb;20(2):84-98.
[9] Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007 Sep;7(9):715-25.
[10] Patel DD, Bussel JB. Neonatal Fc receptor in human immunity: Function and role in therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol. 2020 Sep;146(3):467-478.
[11] Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J，et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.
[12] Vissing J, et al. 2024 EAN. EPR-117.
[13] Lee JD, Woodruff TM. The emerging role of complement in neuromuscular disorders. Semin Immunopathol. 2021 Dec;43(6):817-828.
[14] Howard JF Jr, Bresch S, Genge A，et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.
[15] Howard Jr JF, et al. 2024 AAN. S15-002.
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