遗传性血管性水肿——消化科诊疗路径发布！

导读

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种罕见的遗传性疾病，表现为皮肤或黏膜水肿，常累及皮肤、胃肠道和呼吸道黏膜。胃肠道HAE发作主要表现为剧烈腹痛、恶心、呕吐等，常被误诊为急腹症，严重影响患者的生活质量和寿命。因此，提高消化科医师对HAE的认识至关重要。基于此，专家组编写了此诊疗路径，对HAE病因、临床表现、在消化科的诊疗路径、鉴别诊断、疾病管理等内容进行了系统梳理，以期促进消化科对HAE的早期诊断和有效治疗。关于HAE的诊治，本诊疗路径主要包括以下内容。

一、HAE诊断

（一）HAE家族史

HAE具有常染色体显性遗传特征，患者的子代有50%的概率遗传此疾病。HAE的遗传异质性和新发突变也很常见，约有25%的HAE为新发突变所致。因此，阳性家族史有助于确定诊断，但无家族史并不能排除HAE。

（二）实验室检查

1. 补体C4和C3：当C1-INH缺乏时，会导致C1蛋白自身活化、裂解并消耗大量的C4蛋白，导致HAE患者体内C4水平低于正常值，但C3水平正常。

2. C1-INH：HAE-1型患者C1-INH浓度降低，且功能低下；HAE-2型患者虽然C1-INH浓度正常或升高，但功能低下。

3. 白细胞计数和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）：HAE患者白细胞计数和CRP水平可有轻度升高，特别是在胃肠道发作时。由于脱水，可能出现红细胞压积增高。

（三）影像学检查

HAE患者发作期腹部CT可能观察到腹水，节段性肠壁或黏膜水肿增厚，以及肠系膜血管增多、增粗等征象。腹部超声检查有助于进一步明确是否存在腹水。

研究显示，超过90%的HAE患者胃肠道发作期出现腹腔或盆腔积液，具体表现为肝脾周围、肠襻之间或盆腔不固定量的积液。部分患者肠腔内也可见积液。约50%的患者发作期出现节段性肠壁或黏膜增厚。节段性肠壁增厚最常累及小肠，其中空肠和十二指肠是HAE发作时常见胃肠道累及部位，而胃和结肠则相对较少受累，受累肠道的部位可发生改变。HAE可累及肠壁全层（以黏膜层为主），典型的增强CT表现是肠壁环周增厚水肿所形成的分层改变（即靶征），具体表现为CT增强扫描时由内到外呈现出增厚且高强化的黏膜、增宽且低强化的黏膜下层和高强化的固有肌层。当肠道受累严重时，CT平扫亦可见类似的分层改变。此外，部分患者在受累肠道的肠系膜脂肪间隙可见到增多、增粗的肠系膜血管。腹痛症状缓解后，上述影像学改变亦消失，这是HAE的特征性表现。

（四）鉴别诊断

HAE胃肠道发作表现与临床多种胃肠道疾病的临床表现相似，需详细鉴别（表1）。

表1 HAE胃肠道症状的鉴别诊断

（五）诊断流程图

HAE的诊断流程见图1。

图1 消化科HAE患者诊断流程图

二、HAE患者治疗

HAE的治疗分为急性发作期治疗和预防性治疗。

（一）急性发作期治疗

急性发作期治疗目的在于快速缓解症状、缩短发作时间、减轻发作严重程度，以减少发作相关的并发症、降低病死率，即按需治疗。如累及呼吸道，首先需评估和保护患者上呼吸道，这是第一步也是最重要的一步。此外，2021年世界变态反应组织/欧洲变态反应与临床免疫学会（WAO/EAACI）发布的HAE管理指南推荐所有类型HAE急性发作均应考虑按需治疗，且应尽早治疗。按需治疗的主要药物包括艾替班特、艾卡拉肽、血源性C1-INH和重组C1-INH。

艾替班特通过选择性和竞争性拮抗缓激肽B2受体发挥作用。2021年，艾替班特注射液在中国上市，用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的HAE急性发作，可有效缓解HAE皮肤、腹部和喉水肿发作症状。艾替班特成人的推荐治疗剂量为30mg/次，采用腹部皮下注射方式给药。一般情况下，单次注射治疗足以缓解疾病的一次发作。在症状未缓解或复发情况下，可在6h后进行第2次注射。如果第2次注射仍不足以缓解症状或症状复发，可在6h后进行第3次注射，在24h内给药不可超过3次。2021年WAO/EAACI HAE管理指南推荐艾替班特作为HAE急性发作的一线治疗药物。

目前血源性C1-INH、重组C1-INH、艾卡拉肽均未在中国大陆地区上市。国内还可应用新鲜冰冻血浆治疗HAE急性发作。新鲜冰冻血浆是严重胃肠道发作的二线急救疗法，在无法获得一线治疗药物时可使用。

除了按需治疗之外，一些胃肠道发作患者也需要治疗脱水和疼痛，尤其需要密切关注在发作早期没有接受按需治疗的患者。丁溴东莨菪碱、甲氧氯普胺或丙氯拉嗪等药物对绞痛、恶心和呕吐有效。

（二）预防性治疗

对于所有已明确诊断的HAE患者，均推荐进行长期预防治疗，目的是减少HAE发作对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。长期预防性治疗可减少HAE发作次数，控制疾病并使患者生活正常化。推荐在每次就诊时对患者进行长期预防的评估，综合评估疾病活动性、负担、控制情况，以及患者的偏好等。

国内预防治疗的主要药物包括拉那利尤单抗、弱雄性激素和抗纤溶制剂，国外用于预防的其他药物还有血源性C1-INH和贝罗司他。cinryze是一种血源性C1-INH，在2008年被美国食品和药品管理局批准用于C1-INH缺乏的青少年和成人HAE患者的长期预防治疗。贝罗司他是2020年被美国食品和药品管理局批准用于预防HAE发作的靶向口服药物。

拉那利尤单抗是全球首个针对HAE的单克隆抗体药物，可靶向抑制HAE患者体内活化的血浆激肽释放酶，预防急性水肿发作。拉那利尤单抗注射液于2020年在中国获批上市，用于≥12岁患者预防HAE发作。2021年WAO/EAACI HAE管理指南，推荐拉那利尤单抗作为长期预防HAE发作的首选药物、一线用药。

弱雄激素达那唑也是国内可及的长期预防药物，但由于其长期使用的安全性问题，2021年WAO/EAACI HAE管理指南推荐其为二线长期预防治疗药物。达那唑的不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损伤等。禁忌证为妊娠期和哺乳期女性、儿童、前列腺癌患者。服用达那唑的患者建议每月复查1次肝功能。

氨甲环酸属于抗纤溶制剂，安全性高于达那唑，但治疗HAE的机制和疗效不明确。有学者提出可将氨甲环酸作为儿童长期预防用药。

对于可能导致干预部位附近血管水肿的内科操作（如气管插管、支气管镜检查或食管胃十二指肠镜检查）、外科手术或牙科操作等风险干预，要积极进行短期预防治疗。推荐静脉注射血源性C1-INH 作为一线短期预防方案，预防使用剂量尚未确定，目前多数专家推荐的血源性C1-INH使用剂量为1000 U或20 U/kg。

（三）特殊人群的治疗

妊娠期和哺乳期女性治疗HAE急性发作时，首选血源性C1-INH，剂量为20 U/kg。妊娠期女性应用艾替班特、重组C1-INH或艾卡兰肽的数据较少。