“抗炎保肝”理念在肝炎治疗领域的应用

2024年7月28日是第14个“世界肝炎日”。国家疾控局近日印发《关于做好2024年“世界肝炎日”主题宣传活动的通知》，确定今年我国的宣传主题是“消除肝炎，积极行动”，并指出要加强对患者的“早诊早治”和“科学规范治疗”^[1]。对于肝炎这种长期迁延，并且可能对患者全身健康产生影响的慢性疾病，临床上需要在病原学或特异性治疗的基础上适当选用抗炎保肝药物，以达到标本兼治的效果，减少肝细胞破坏，延缓肝纤维化的发展。今天我们就来聊一聊“抗炎保肝”治疗理念及具体药物在肝炎及其他慢性肝病领域的具体应用。

一、什么是抗炎保肝治疗？

抗炎保肝治疗是指通过使用具有抗炎、保护肝脏细胞功能的药物，来减轻肝脏炎症、促进肝细胞修复的治疗方法。其作用在于减轻肝脏负担，防止肝细胞进一步损伤，促进肝脏功能的恢复，从而改善患者的临床症状和预后^[2]。

之所以抗炎保肝治疗如此重要，是因为对于慢性肝炎患者来说，单纯的病因治疗并不能替代对症治疗。以慢性乙肝为例，乙肝病毒的复制只是肝脏炎症的启动因子，长期反复的炎症启动会形成“瀑布效应”，进展为持续的炎症或发生坏死，这时与病毒复制已无直接关系，因此单纯的抗病毒治疗往往无法达到满意的治疗效果。此外，对于抗病毒治疗有禁忌、耐药、合并其他肝病（如脂肪肝）和重症肝炎的患者，抗炎保肝治疗能够更有效地修复肝损伤，阻止疾病进展。

二、什么是抗炎保肝药？

目前对于“抗炎保肝药物”的界定并不明确。一般认为，能针对肝细胞炎症坏死的某些环节起作用，能维护肝细胞功能的稳定，减少肝脏组织炎症程度的药物都称为抗炎保肝药物。《肝脏炎症及其防治专家共识》指出，抗炎保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生和/或增强肝脏解毒功能等作用的药物^[3]，根据药物的作用机理可分为抗炎药物、肝细胞膜修复保护剂、解毒类药物、抗氧化类药物、利胆类药物。

三、抗炎保肝治疗的相关研究结果

水飞蓟宾胶囊是荣获国家发明专利的水飞蓟宾-磷脂复合物制剂，具有保护肝细胞膜、抗氧化、降脂、抗炎等多重药理效应。作为抗炎保肝的代表药物，水飞蓟宾胶囊在多种肝脏疾病的临床治疗中展现出了令人瞩目的疗效。

1. 联合抗病毒药物可以有效改善乙肝患者的肝功能指标

一项研究共纳入182例慢性乙型肝炎患者，试验组和对照组分别接受抗病毒治疗（恩替卡韦）+抗炎保肝药物（水飞蓟宾胶囊）联合治疗、抗病毒治疗（恩替卡韦）单药治疗。结果显示，试验组治疗6周后转氨酶更低，肝功能恢复更加理想，与对照组进行对比，差异具有统计学意义（图1，P<0.05）^[4]。

图1. 抗炎保肝联合抗病毒治疗，可显著改善慢乙肝患者ALT、AST水平

同时水飞蓟宾胶囊在治疗乙肝失代偿期患者方面也有明显的作用。在一项针对乙肝失代偿期肝硬化患者的研究中，研究者纳入了符合条件的312例患者，并将其按1:1的比例随机分为恩替卡韦治疗组（对照组）和恩替卡韦+水飞蓟宾胶囊治疗组（试验组），治疗持续48周。与对照组比，治疗后治疗组患者血清HBV-DNA、HBeAg转阴比例均有所升高。48周后，治疗组患者血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBiL）、丙二醛（MDA）与一氧化氮（NO）水平均显著下降，且显著低于对照组，超氧化物歧化酶（SOD）水平则明显升高。表明水飞蓟宾胶囊联合恩替卡韦能有效减轻乙型肝炎病毒对肝细胞损害程度，改善乙型肝炎失代偿期肝硬化患者肝功能（表1）^[5]。

表1. 两组治疗前后的肝脏指标比较（Mean±SD）^[5]

*注：与同组治疗前比较，P<0.05。

2. 减轻非酒精性脂肪性肝病患者肝脂肪变性，改善肝功能指标

一项研究共纳入60例非酒精性脂肪性肝病患者，患者随机接受水飞蓟宾胶囊抗炎保肝治疗（治疗组）和其他保肝药物治疗（对照组）。通过症状、体征、肝功能、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和B超检查结果评估治疗的有效性^[6]。结果显示，治疗组和对照组总有效率分别为93.3%及 73.3%，治疗组明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。水飞蓟宾胶囊在改善非酒精性脂肪性肝病患者的临床症状、肝功能、血脂及超声影像方面疗效确切，且无明显不良反应（图2）。

图2. 水飞蓟宾胶囊可以有效降低患者的肝脏生化指标

一项Meta分析研究纳入了8篇文献，共665例患者。结果显示，使用水飞蓟宾胶囊治疗的2~3个月后，非酒精性脂肪性肝病患者血清中ALT水平和AST水平显著降低，（P值分别为0.001和<0.0001）^[7]，表现出了明显的保肝和改善肝功能作用（图3）。

图3. meta分析结果显示水飞蓟宾胶囊可以明显降低NAFLD患者的ALT（上）和AST（下）水平^[7]

3. 有效改善酒精性脂肪性肝炎患者的肝功能

水飞蓟宾胶囊可以改善线粒体功能，修复酒精引起的脂质过氧化损伤。此外，水飞蓟宾胶囊还可通过抑制NF-kB的活性调节免疫功能降低乙醇及其代谢产物乙醛诱发的免疫性肝损伤^[8]。临床研究表明水飞蓟宾胶囊治疗能显著降低酒精肝患者ALT、AST、ALP水平，效果明显强于传统护肝片^[9]（图4）。

图4. 水飞蓟宾胶囊可以有效降低酒精性脂肪性肝病患者的肝功能指标

4. 水飞蓟宾胶囊在治疗自身免疫性肝炎方面也具有一定潜力

机制研究显示，水飞蓟宾胶囊可以增加肝组织中抗氧化酶的活性、清除自由基、降低脂质过氧化水平、抑制NF-kB活化、降低炎症因子如TNF-α、IL-4和IL-6等的表达、提高GSH水平，抑制P450活化。这些机制使其在自身免疫性肝炎方面也有一定的潜在应用价值。动物研究显示，水飞蓟宾胶囊对免疫性肝损伤有明显的保护作用，可降低血清转氨酶活性，改善肝脏组织病理变化^[10]（图5）。未来需要进一步的临床试验，来确证其在自身免疫性肝炎治疗方面的应用价值。

图5. 自身免疫性肝炎小鼠肝脏组织病理学变化，从左至右分别为对照组、模型组和水飞蓟宾胶囊组。可以观察到水飞蓟宾胶囊组相比对照组肝脏脂肪变性明显改善， 脂滴减少或消失， 肝细胞结构基本恢复正常^[10]。

四、水飞蓟宾抗炎保肝治疗的临床指南推荐

凭借其优秀的疗效和安全性，水飞蓟宾获得了多项临床指南和专家共识的推荐：

●《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[11]：HBV 感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。水飞蓟素制剂具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可以酌情使用。

●《慢性乙型肝炎中西医结合诊疗专家共识（2024）》^[12]：抗炎保肝治疗是阻断肝纤维化发生发展的重要措施之一。水飞蓟素制剂具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。

●《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019年修订版）》^[13]：非酒精性脂肪性肝炎特别是合并显著肝纤维化的患者需要应用保肝抗炎药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎和抗肝纤维化。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用水飞蓟素（宾）等中西药物，疗程12个月以上，不建议多种抗炎保肝药物的联合应用。

●《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^[14]：水飞蓟素（宾）等肝损伤治疗药物有助于改善NAFLD患者肝脏生化分析指标，可以用于以下类型MAFLD患者：（1）肝活检证实的MASH和/或显著纤维化；（2）肝酶持续增高或NIT提示进展期纤维化风险；（3）合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他类型肝损伤。

五、小结

正如篇首提到的，今年我国肝炎日的宣传主题是“消除肝炎，积极行动”。“消除肝炎”不仅意味着要采取有效的肝炎预防措施，合理的治疗策略和药物选择也是消除肝炎的重要一环。水飞蓟宾胶囊是代表性的抗炎保肝药，其主要成分水飞蓟宾经临床实践与实验研究证实，在治疗病毒性肝炎、代谢性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和自身免疫性肝炎等多种肝脏疾病方面具有明确或潜在的疗效，其所代表的“抗炎保肝”理念也被证实是科学有效的肝炎治疗手段。相信随着研究的深入，水飞蓟宾胶囊及其代表的抗炎保肝理念会得到更广泛地应用，造福广大肝炎患者。