引言
双相障碍（bipolar disorder，BD），也称作双相情感障碍，指临床上既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍[1]。BD 的发病高峰年龄在 15～19 岁，25%～50% 的患者有过自杀行为，近 20% 的患者自杀死亡[2]。其具有高患病率、高复发率、高致残率、低龄化和慢病化的特点，首次发作年龄常在 20 岁之前，终生患病率为 1.5%～6.4%[1]，不仅严重影响患者生活质量，更给家庭和社会增添了健康管理和医疗保障的负担，在临床上存在着巨大的治疗需求未被满足。
01
双相障碍表现多样，易发生漏诊、误诊，潜在患病人数可能更高
BD 的典型表现为躁狂或轻躁狂与抑郁的反复交替发作，伴有幻觉、妄想及强迫、焦虑症状，并可合并甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征等代谢性疾病共病[1]。按照躁狂发作的程度不同，可分为具有典型躁狂症状的 I 型（BD-I）和伴随轻躁狂发作的 Ⅱ 型（BD-II）。其中，I 型双相障碍作为发病主体。
研究显示，我国 BD 患者发病率为 0.5%，其中 BD-I 约占其中的 70%[3]。因其「情感不稳定」的核心症状和病程「发作性、波动性」的特征，临床表现多样，易发生误诊或漏诊。数据显示，近 70% 的患者曾被误诊为抑郁、焦虑、精神分裂、人格障碍等其他精神障碍[1]。双相障碍误诊病例从发病至确诊时间较长，有研究报告其误诊最长达 10 年以上；国内有研究表明，综合性医院对双相障碍的识别率更低，误诊率相对更高，误诊率和漏诊率达 88.2%[4]。
潜在的双相患者人数可能更高。一项 2021 年发表于《柳叶刀 精神病学》的中国抑郁障碍患病率及治疗情况研究显示：终生罹患抑郁障碍的受访者中，41.1% 同时满足其他至少一种在 CMHS 中得到评估的 CIDI 或 DSM-IV 诊断，如焦虑障碍（29.8%）、物质使用障碍（13.1%）、冲动控制障碍（7.7%）[5]。
02
既往常规治疗预后不良，起效缓慢，患者治疗依从性不佳
在常规给予抗抑郁药物治疗后，极易引发患者的首次躁狂发作，加速躁狂发作与抑郁发作的循环频率，同时也会引起药物耐受与不良预后[3]。因此，对于典型抑郁发作（major depressive episode，MDE）患者，问诊时需要仔细询问既往是否有躁狂和轻躁狂发作史。
药物治疗需 4～6 周才能显示出初步疗效，在选择治疗方案时，一般以心境稳定剂及具有心境稳定作用的非典型抗精神病药物为基础，临床医生根据丰富的实践经验，对患者进行全方位的整体评估，同时须掌握药物的作用机制、治疗学基础、临床目标症状、常见不良反应及药物间的相互作用等知识[1]。并根据患者症状的变化和缓解情况，及时评估并做出治疗方案的调整。
每日多次服药/多药服用的治疗模式不仅给临床管理带来了巨大的挑战，对患者及家属的治疗依从性也提出了较高的要求。对于 BD-I 患者而言，治疗依从性是维持疾病持续缓解的关键，需要引起足够的重视。不良反应，自知力不全、病耻感、经济因素以及服药简便性和药物可获得性等诸多因素都会影响患者对治疗的配合。社会心理因素的综合干预、合理用药、心理健康教育、鼓励药物与心理治疗相结合等方式有助于提高患者的依从性[2]。
03
国外多部指南高级别推荐，国内长期空白
2003 年，首个非典型抗精神病药物奥氮平与抗抑郁剂氟西汀的复方制剂：奥氮平盐酸氟西汀胶囊，经 FDA 批准后上市，用于双相 Ⅰ 型情感障碍的抑郁发作（包括成人和 10～17 岁的青少年患者）和难治性抑郁症的治疗。基于该复合制剂服药便捷、安全有效且能够提高患者治疗依从性的优势[6]，目前该复合制剂已获得多个国外指南的高级别推荐[7-10]，但或许是由于专利和商业等原因，原研药物一直没有进入中国市场[11]。
2015 年发布的《中国双相障碍防治指南（第二版）》中，对于双相障碍 I 型抑郁发作急性期的推荐药物如下[2]：
但 2015 年的指南中也明确指出，「推荐表所列药物或组合目前均未获得我国 CFDA 批准，用于治疗双相抑郁仅作为中国专家建议，供临床医师参考」[2]，这些药物的临床应用均属于超说明书用药。《中国双相障碍防治指南（第三版）》（2025 年版）仍在撰写筹备中。
2023 年 6 月，国内首款奥氮平氟西汀胶囊率先完成与原研的一致性评价及国内验证性临床试验，正式上市，成为目前唯一一款国内获批用于治疗 I 型双相障碍抑郁发作的复方制剂*，填补了我国 I 型双相障碍抑郁发作治疗的空白。
04
1 周起效，改善症状，较单药不良反应显著更低，便捷依从
一项为期 8 周的双盲、随机对照试验研究，最终纳入了 833 例患者。结果显示，奥氮平氟西汀胶囊治疗双相障碍 I 型抑郁发作自第 1 周开始起效，奥氮平氟西汀胶囊组的 MADRS 抑郁量表评分改善明显，抑郁症状改善具有统计学意义（P < 0.001）[12]。奥氮平氟西汀胶囊的疗效并不是简单的两种药物相加，原研奥氮平盐酸氟西汀胶囊的上市前内部研究显示，复方制剂相比单药联合，合适的配比，可以增加血药浓度、提高生物利用度、降低药物清除率，起到了「1 + 1 > 2」的效果[13]。
安全性方面，复合制剂与奥氮平或氟西汀单药治疗引起的不良反应基本一致，无新增不良反应类型[13]；相较于奥氮平单药，体重增加、食欲增加等不良反应降低，相较于氟西汀单药，头疼、腹泻等不良反应降低[15]。
奥氮平氟西汀胶囊在剂量配比上亦不是简单的两种药物相加，而是具有不同的剂量组合的复方制剂；较既往固定剂量相加的多种药物联合给药方式，能灵活适用于不同剂量组合需求人群。患者仅需要每日一次，一次一粒，即可完成服药，提高了服药的依从性[6]。研究显示，良好的抗精神病药物依从性能降低住院风险 27%（P < 0.001），降低总费用 19,497 美元（P < 00.05），这对患者的长期治疗具有重要意义[16]。
奥氮平氟西汀复合制剂对于 I 型双相障碍抑郁发作治疗的疗效确切；相较于单药治疗，并没有增加不良反应，安全性可控；且相较于既往的联合给药模式，从根本上提高了患者服药的便捷性和依从性，有效降低了漏服和误服的发生率。
05
国内独家获批成人适应症#，期待未来惠及更多患者
原研药物于美国获批上市时，可以覆盖儿童患者，针对 10～17 岁的双相障碍抑郁发作，起始剂量为：奥氮平 3 mg/氟西汀 25 mg 每日一次，最大剂量为奥氮平 12 mg/氟西汀 50 mg 每日一次[12]。
目前，国内独家获批的奥氮平氟西汀胶囊，获批适应症仅为成人双相障碍 I 型抑郁发作，北京安定医院、中南大学湘雅二医院、深圳市康宁医院等医院已引进、应用于临床，药物可及性进一步增加。
06
总结
奥氮平氟西汀复合制剂通过多靶点的协同增效，在针对 I 型双相障碍患者抗抑郁的同时发挥了显著的心境稳定作用，满足双相抑郁的多重治疗需求。作为我国目前唯一*获批的 I 型双相障碍抑郁发作的复方制剂，给我国 I 型双相障碍抑郁发作患者提供了新的用药选择，期待未来能惠及更多患者。
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内容审核：林斌
题图来源：图虫创意
参考文献
*截至 2024 年 8 月
#2023 年 6 月
[1] 精神障碍诊疗规范(2020年版).中华人民共和国国家卫生健康委员会
[2] 于欣,方贻儒.中国双相障碍防治指南（第2版）[M].中华医学电子音像出版社，2015.
[3] Yueqin Huang，Yu Wang，Hong Wang，et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019.
[4] 林康广,陈玲玉,陈琨,等.双相障碍误诊及患者求医轨迹[J].四川精神卫生, 2016, 29(5):5.DOI:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.008.
[5] Lu J, Xu X, Huang Y, et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. Published Online September 21, 2021 https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00251-0
[6]杨杨,胡昌清,陈静,et al.精神科门诊服药依从性及相关因素分析[J].中国医药导报, 2015, 12(23):5.
[7]Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder.
[8]International College of Neuropsychopharmacology(CINP)：Treatment Guidelines in Bipolar Disorders.(2017)
[9]National Institute for Health and Care Excellence（NICE）：Bipolar disorder：assessment and Management.(2014)
[10]Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder：Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology（BAP）.2016
[11].https://www.drugfuture.com/fda/nda021520_005.html
[12].Tohen M, Vieta E, Calabrese J,et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. 2003 Nov;60(11):1079-88.
[13].Symbyax-PI.
[14] 奥氮平氟西汀胶囊说明书
[15] Croxtall JD, Scott LJ. Olanzapine/fluoxetine: a review of its use in patients with treatment-resistant major depressive disorder. CNS Drugs. 2010 Mar;24(3):245-62. doi: 10.2165/11203830-000000000-00000.
[16] Jiang Y , Ni W .Estimating the Impact of Adherence to and Persistence with Atypical Antipsychotic Therapy on Health Care Costs and Risk of Hospitalization[J].Pharmacotherapy the Journal of Human Pharmacology & Drug Therapy, 2015, 35(9).DOI:10.1002/phar.1634.
