自身免疫性脑炎最新研究进展有哪些？一文梳理

非原创 作者:陈向军 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-15 19:58 发表于浙江

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自身免疫性脑炎的发现改变了人们对脑炎的认识，并成为近十余年持续的研究热点。2023 年关于自身免疫性脑炎的研究发现有哪些？以下就自身免疫性脑炎的流行病学、发病机制、临床影像表型与治疗等方面进行总结。

01 儿童自身免疫性脑炎的抗体筛查

一项来自西班牙的研究纳入 2011 至 2022 十年期间 18 岁以下疑似急性播散性脑脊髓炎以外的自身免疫性脑炎（AE）患者进行血和脑脊液的自身抗体筛查 [1]。在 2750 名儿童中，542 名（20%）的血清或脑脊液阳性，其中大部分（> 90%）针对神经细胞表面抗原，19 例 CBA 阳性。

最常见的抗体是 N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR，76%）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG，5%），其次是谷氨酸脱羧酶（2%）和 γ-氨基丁酸 A 受体（2%）抗体。针对其他已知细胞表面或细胞内神经抗原（共占阳性病例的 6%）和未知抗原（9%）的抗体非常罕见。这一研究提示了儿童 AE 患者抗体谱与成人存在某些差异，在选择送检抗体时需要注意。

02 COVID-19 继发的脑病炎症表现

一项在英国开展的 COVID-19 患者的副感染性脑损伤研究检测了 203 名住院 COVID-19 患者的脑损伤标志物、炎症因子和自身抗体。其中 111 例为急性血清（入院后 1～11 天）和 92 例恢复期血清（56 例诊断为 COVID-19 相关神经系统累及）。

结果表明，与 60 名未感染的对照相比，急性期 COVID-19 感染患者的 tTau、GFAP、NfL 和 UCH-L1 水平增加，而有神经系统并发症患者的 NfL 和 GFAP 显着升高。

炎症因子（包括 IL-6、IL-12p40、HGF、M-CSF、CCL2 和 IL-1RA）与意识改变和脑损伤标志物相关。自身抗体在 COVID-19 组中比对照组更常见，有些抗体（包括针对 MYL7、UCH-L1 和 GRIN3B 的自身抗体）在意识改变的患者中更常见。此外，患有神经系统并发症的患者恢复期 GFAP 和 NfL 升高，这种升高与全身炎症因子消退和自身抗体反应无关。

该研究揭示了 COVID-19 的神经系统并发症与急性和疾病后期过程中的神经胶质细胞损伤有关，并且这些并发症与先天性和适应性免疫反应失调密切相关 [2]。

03 免疫检查点抑制剂相关副肿瘤综合征

免疫检查点抑制剂是一类增强抗肿瘤免疫的肿瘤治疗方法，可引发与副肿瘤性神经系统综合征非常相似的神经系统不良事件。一项西班牙的回顾性队列研究纳入 2018～2023 年期间的 64 例发生免疫检查点抑制剂相关的神经系统不良事件患者 [3]。

这些患者的中位年龄为 67 岁（IQR 59-74）; 男性 42 例（66%），女性 22 例（34%）。主要肿瘤为肺癌（30 例 [47%]）、黑色素瘤（13 例 [21%]）和肾细胞癌（7 例 [11%]）。在 14 例（22%）患者中检测到神经抗体。52 例（81%）患者累及中枢神经系统，12 例（19%）累及周围神经系统。脑病见于 45 例（70%）患者，其中 12 例（27%）具有与明确的副肿瘤性或自身免疫性脑炎一致的抗体或明确定义的综合征，其中 24 例（53%）患有无抗体或明确综合征特征的脑炎，其中 9 例（20%）患有未发现抗体的脑病或脑脊液或脑部 MRI 的炎症改变。64 例患者中有 9 例（14%）合并肌无力和肌炎，其中 5 例伴有心肌炎。尽管 64 名患者中有 58 名（91%）接受了激素治疗，64 名患者中有 31 名（48%）接受了额外治疗，其中 18 名（28%）患者在不良事件发生后的第一个月没有改善，这 18 名患者中有 11 名死亡。在对其余 53 例患者（中位 6 个月，IQR 3-13）的随访中，20 例（38%）的结局较差（16 例死亡，其中 1 例与神经免疫相关不良事件有关）。肺癌患者（与其他癌症患者相比：HR 2.5,95%CI 1.1-6.0）和无中枢神经系统炎症或合并心肌炎、肌无力和肌炎证据的脑病患者的死亡风险增加。

这一研究表明，免疫检查点抑制剂的大多数神经系统免疫相关不良事件累及中枢神经系统且抗体阴性。心肌炎、肌无力和肌炎、无炎症改变的脑病或肺癌是死亡的独立预测因素。大多数死亡发生在症状出现的第一个月，提示这些患者需要早期和强化治疗。

一篇综述对免疫检查点抑制剂的神经系统不良事件和副肿瘤综合征的进展进行了阐释 [4]。免疫检查点抑制剂对神经系统的不良反应主要影响中枢神经系统，并且与神经抗体和肿瘤类型有关，这些肿瘤类型也常见于自发性副肿瘤性神经系统综合征。

此外，免疫检查抑制剂所致副肿瘤性神经系统综合征的神经系统结局比免疫检查点抑制剂的其他神经系统不良事件更差。早期诊断和开始免疫抑制治疗对于预防神经功能障碍的进展可能至关重要。免疫检查点抑制剂后副肿瘤性神经系统综合征可能与自发性副肿瘤性综合征具有共同的免疫学特征。因此，研究免疫检查点抑制剂后副肿瘤性神经系统综合征有助于理解副肿瘤性神经系统综合征的免疫发病机制，为新的治疗靶点提供启示。

04 NMDAR-Fc 融合蛋白和中和抗 NMDAR 抗体

来自德国的研究团队开发了由免疫球蛋白 G 的 Fc 段和 GluN1 或 GluN1 与 GluN2A 或 GluN2B 组合的氨基末端结构域组成的融合蛋白 [5]。包含 GluN1 和 GluN2 亚基组成的融合蛋白可有效阻止患者来源的单克隆抗体和含有高滴度 NMDAR 抗体患者脑脊液与 NMDAR 的结合。

体外实验显示融合蛋白可抑制抗 NMDAR 抗体介导的神经元和人类诱导的多能干细胞分化神经元表面 NMDAR 的内吞，且可稳定神经元中 NMDAR 介导的电流。动物实验中，融合蛋白可挽救被动转移小鼠模型的记忆障碍。该研究结果表明，GluN1 和 GluN2B 亚基都贡献了 NMDAR 的主要抗原识别区域，利用这两种亚基构建的融合蛋白可为 NMDAR 脑炎的快速特异性治疗提供了一种潜在的策略。

05 治疗进展：CAAR T 细胞用于自身免疫性脑炎的治疗

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是最常见的自身免疫性脑炎。目前常使用非选择性耗竭 B 细胞和血浆置换达到清除或减少全部抗体。

Reincke 等 [6] 创造一种更具针对性且副作用更少的 NMDAR 定向的嵌合自身抗体受体（CAAR）T 细胞治疗方法。该研究设计了 CAAR T 细胞，该 T 细胞由融合到 CD8 铰链的 NMDAR 自身抗原片段和 4-1BB/CD3zeta 细胞内信号转导结构域组成。

在体外，CAAR T 细胞与多种人类患者来源的 NMDAR 自身抗体结合。在被动转移小鼠模型中，CAAR T 细胞降低了血清和大脑中的 NMDAR 自身抗体水平，并消除了自身反应性 B 细胞，没有脱靶毒性或不良事件的迹象。

这一开创性的临床前研究为 CAAR T 细胞治疗用于抗 NMDAR 脑炎的 I/II 期临床试验奠定了基础。

华山团队相关研究

工作进展盘点

陈向军教授与复旦大学附属华山医院感染科邵凌云教授，北京协和医院神经内科关鸿志教授牵头发表《新型冠状病毒感染相关神经系统并发症的评估与管理中国专家共识（2023）》[7]

新型冠状病毒感染相关的神经系统表现已受到广泛关注，但国内尚缺乏相关问题的基于循证医学研究的共识。因此，陈向军教授牵头国内多中心专家以临床问题为中心，通过循证医学的方法对于新型冠状病毒感染人群接受神经系统评估、全身炎症性反应或中枢神经系统免疫机制介导的脑病、脑/脊髓炎的治疗、神经系统并发症的治疗等临床关心问题进行了推荐和推荐说明，为新冠病毒神经系统并发症的诊治提供了科学的指导。

陈向军教授与复旦大学附属儿科医院周水珍教授特邀在中华儿科杂志发表「儿童自身免疫性脑炎诊疗的思考」的述评 [8]

神经系统自身抗体相关谱系疾病种类繁多、分类复杂，尽管 AE 相关综合征属于少见疾病，但其急性或亚急性起病，表现为癫痫发作、精神异常、认知障碍等，已经成为儿科神经内科特别是住院病例中的常见病种。目前 AE 也成为儿童神经免疫疾病新的研究热点。该述评对儿童 AE 诊疗中值得思考的问题进行论述。重点探讨了儿童抗 NMDAR 脑炎的诊疗共识推荐、儿童罕见 AE 的诊疗认识尚不足、儿童抗体阴性 AE 的误诊及诊疗策略以及儿童 AE 诊疗中抗体检测与评价。在展望中，述评认为抗体阴性的 AE 是临床诊断的难点，重叠抗体的 AE 以及 AE 相关的重叠综合征逐渐被认识与关注，临床医生应以核心症状明确责任抗体，治疗方面如何选择兼备疗效和不良反应小的治疗方案，何时终止治疗仍然需要更多高质量的临床研究进一步探索。

自身免疫性 GFAP 星形细胞病中的临床表型研究 [9]

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）星形细胞病是一种对类固醇激素治疗敏感的抗体依赖性中枢神经系统自身免疫性炎性疾病。既往的研究主要认为其累及中枢神经系统的脑膜、脑实质、脊髓和视神经等部位。然而对该病中的周围神经病发生比例和表型的详细描述仍然缺乏。陈向军教授课题组从 2017 年至 2021 年期间于复旦大学附属华山医院确诊为自身免疫性 GFAP 星形胶质细胞病患者中筛选出存在周围神经病的患者 21 例，对这些患者进行分析后发现所有患者均在中枢神经系统累及的症状基础上出现周围神经病表现。下肢是运动和感觉症状最常累及的区域，肌电图主要表现为下肢运动纤维累及，且以轴索损害为主。接受免疫治疗后患者周围神经病症状有所缓解，但存在四肢瘫的患者预后不良，且周围神经病后遗是造成预后不良的主要影响因素。这一研究扩展了该病的临床表型谱，提示临床实践中应重视该病的周围神经病表现。

基于转位蛋白 PET 显像及症状聚类分析对抗 LGI1 脑炎神经炎症反应模式 [10]

抗富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白（LGI1）抗体介导的脑炎是边缘叶脑炎中发病率最高的疾病。对于抗 LGI1 脑炎的诊断很大程度上依赖于对典型临床症状的判别，如面臂肌张力障碍发作（FBDS）、认知功能障碍、癫痫和顽固性低钠血症等，以及传统的影像学（MRI）、脑电图和自身抗体检查。然而，除了严重的神经元损伤而导致脑实质明显肿胀或萎缩的患者，MRI 检查很难发现明显的病灶，且脑电图检查往往特异性不足。因此，临床上亟需一种更为有效的检查手段对抗 LGI1 脑炎患者进行评估。陈向军教授团队利用放射性配体 [18F]DPA-714 标记转位蛋白（18-kDa Translocator protein, TSPO）的正电子发射断层扫描显像（Positron Emission Tomography, PET）探讨反映小胶质细胞激活的新兴分子影像学技术在临床诊治抗 LGI1 脑炎中的价值。该研究将 TSPO PET 分子显影技术与前瞻性自身免疫性脑炎队列结合，发现抗 LGI 脑炎在 TSPO PET 中具有特定的分子显影模式，其异常信号分布脑区及强度在不同亚组的患者中有所差异，提示脑内小胶质细胞激活模式与抗 LGI1 脑炎临床表型之间存在潜在关联，反映了 TSPO PET 应用于自身免疫性脑炎诊疗过程中的潜在价值。

华山医院牵头，全国首个多中心研究：探索 MS 患者中 CSF-OCB 的阳性率并研究其与 MS 临床表征的相关性 [11]

从自身免疫到感染性疾病，B 细胞在中枢神经系统（Central nervous system, CNS）的多种炎症性疾病中发挥着重要作用。多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一种以 CNS 炎性脱髓鞘病变为主的免疫介导性疾病。MS 好发于青壮年，女性更为多见，影响全球 280 万人。MS 病因尚不明确，其病变具有时间多发（Dissemination in time, DIT）和空间多发（Dissemination in space, DIS）的特点。早期诊断有助于实现早期治疗并改善长期预后。然而由于 MS 发病症状和临床证据的不典型性，实现早期精确诊断仍面临很大挑战。2017 年 McDonald MS 诊断标准对脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）检查的诊断价值作了更新，强调了 CSF 检查的重要性。目前，CSF 寡克隆区带（Oligoclonal band, OCB）检测在 MS 中具有出色的诊断性能，可作为支持 MS 诊断中 DIT 的证据，但其在经过全国多中心验证的统一的中国实验室标准流程（Standard of procedure, SOP）下的诊断性能，包括其与 MS 患者临床表型的相关性，尚无全国性的研究数据。

2023 年 11 月 16 日，复旦大学附属华山医院陈向军教授团队在 Frontiers in Immunology 杂志（IF = 7.3）上发表了有关脑脊液寡克隆区带（CSF-OCB）在中国多发性硬化症（MS）患者中阳性率及其与临床表型关系的研究。该研究首次报道了中国 MS 患者 CSF-OCB 阳性率及其诊断性能的全国性数据，并且 CSF-OCB 检测采用的是经过全国多中心验证的统一的 SOP。中国 MS 患者 CSF-OCB 阳性率为 76.4%；CSF-OCB 在区分 MS 和其他 CNS 疾病方面有良好的诊断效能。中国 MS 患者 CSF-OCB 阳性率与纬度、海拔高度相关。

自身免疫性脑炎相关的临床试验研究

1、自身免疫性脑炎相关的 IST 研究：1）人抗 γ-氨基丁酸 B 型受体抗体（GABABR）检测试剂盒（间接免疫荧光法）临床试验；2）水通道蛋白抗体（AQP4 Ab）检测试剂盒（酶联免疫法）使用真实世界数据开展上市后研究；3）一项在抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）或抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1（LGI1）脑炎患者中评价萨特利珠单抗的有效性、安全性、药代动力学和药效学特征的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心篮式研究；4）一项在中国视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）AQP4 抗体阳性患者中观察萨特利珠单抗的有效性、安全性和药代动力学的多中心、单臂、开放性、单药治疗或联合基线治疗的上市后研究；5）一项评价 BAT4406F 注射液在视神经脊髓炎谱系疾病患者中的有效性和安全性的 II/III 期临床研究等。

2、自身免疫性脑炎相关的 IIT 研究：1）环境温度与多发性硬化急性发作的相关性研究；2）脑炎/脑膜炎症候群精准诊治最优策略研究；3) 中国多发性硬化患者脑脊液免疫球蛋白 G 寡克隆带检测（「CNS-OCB」）的临床研究》等。

参考资料（上下滑动查看）：

1. Chen, L.W., et al., Antibody Investigations in 2,750 Children With Suspected Autoimmune Encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2024. 11(1).

2. Michael, B.D., et al., Para-infectious brain injury in COVID-19 persists at follow-up despite attenuated cytokine and autoantibody responses. Nat Commun, 2023. 14(1): p. 8487.

3. Fonseca, E., et al., Neurological adverse events related to immune-checkpoint inhibitors in Spain: a retrospective cohort study. Lancet Neurol, 2023. 22(12): p. 1150-1159.

4. Farina, A., et al., Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors and the development of paraneoplastic neurological syndromes. Lancet Neurol, 2024. 23(1): p. 81-94.

5. Steinke S, et al. NMDA-receptor-Fc-fusion constructs neutralize anti-NMDA receptor antibodies. Brain. 2023 May 2;146(5):1812-1820.

6. Reincke, S.M., et al., Chimeric autoantibody receptor T cells deplete NMDA receptor-specific B cells. Cell, 2023. 186(23): p. 5084-5097.e18.

7. 新型冠状病毒感染相关神经系统并发症的评估与管理中国专家共识 (2023).  中国临床神经科学, 2023. 31(2): p. 121-131.

8. 周水珍 and 陈向军, 儿童自身免疫性脑炎诊疗的思考.  中华儿科杂志, 2023. 61(11): p. 961-963.

9. Deng, B., et al., Clinical and electrophysiological characteristics of peripheral neuropathy in autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: an observational study and literature review. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2023. 16: p. 17562864231164806.

10. Wang, J., et al., Characterization of neuroinflammation pattern in anti-LGI1 encephalitis based on TSPO PET and symptom clustering analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023. 50(8): p. 2394-2408.

11. Xiang Zhang, Hongjun Hao, Tao Jin , Wei Qiu, Huan Yang , Qun Xue , Jian Yin, Ziyan Shi , Hai Yu , Xiaopei Ji , Xiaobo Sun , Qiuming Zeng , Xiaoni Liu, Jingguo Wang , Huining Li , Xiaoyan He, Jing Yang, Yarong Li, Shuangshuang Liu, Alexander Y. Lau, Feng Gao, Shimin Hu, Shuguang Chu, Ding Ding, Hongyu Zhou*, Haifeng Li* and Xiangjun Chen*. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in Chinese patients with multiple sclerosis: the prevalence and its association with clinical features. Frontiers in Immunology. 16 November 2023, Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology, Volume 14:1280020. |DOI 10.3389/fimmu.2023.1280020