生物标记物、早期诊断……多发性硬化领域最新进展有哪些？

非原创 作者:张包静子 全超 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-14 19:58 发表于浙江

原文地址：生物标记物、早期诊断……多发性硬化领域最新进展有哪些？

张包静子 全超｜作者

复旦大学附属华山医院神经内科

2023 年多发性硬化（MS）领域前沿研究亮点纷呈。前沿进展主要聚焦在疾病过程、生物标记物和早期诊断等三个方面。

主要观点：1）MS 是一个连续的疾病过程，炎症和神经变性从发病伊始就共存，并随着时间的推移而无缝演化；2) 需确定新的生物标志物，以便更好地定义、监测或预测随着时间推移的疾病进展；3) 需尽早识别该疾病，早期识别对于早期治疗有着重要影响。

国际重要进展盘点

2023 年新年伊始，MS 临床试验国际咨询委员会提出了一项具有开创性的建议：应把 MS 看作连续性疾病。而不应受传统病程分类分期的影响，比如将其分割为复发缓解、继发进展和原发性进展型等 [1]。

这一新颖框架的提出，主要基于神经炎性和退行性病变同时存在，在疾病初期就开始在同一个体中产生影响。随着时间的推移，两者之间的逐渐演变，从而加剧了神经退行性病变过程。专家建议应基于生物学特征而非临床特征描述 MS 的疾病过程。这样才能更好确定哪个关键环节导致了不可逆的残疾 [1]。

不难发现 MS 残疾累积的两种临床机制，即复发相关的残疾进展和独立于复发的残疾进展（PIRA），均可出现在疾病的任何阶段 [2，3]。2023 年西班牙巴塞罗那发表的一项临床孤立综合征队列研究佐证了该观点。通过观察 1128 名首次发生脱髓鞘事件的患者，发现在极早期的疾病中，PIRA 也并不少见 [4]。首次脱髓鞘发作后的早期 PIRA 事件与不良的长期预后密切相关 [4]。

工欲善其事，必先利其器。MS 临床试验国际咨询委员会同时指出，如果将疾病过程视为一个连续体，并在生物驱动的框架内加以定义，需要找到更加有效的放射学或病理学生物标志物。按照这一思路，Meier 研究团队将胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与血清神经丝轻链（NfL）作为疾病进展的生物标志物进行了比较 [5]。NfL 是目前较为准确的反映急性神经轴损伤的重要标记物。Meier 团队研究发现，GFAP 与 NfL 在监测病程方面具有互补的作用。因此，GFAP 可能成为判断 PIRA 预后的潜在生物标志物，对于优化治疗决策具有一定意义。

对于首次发生脱髓鞘事件和早期 MS 患者而言，早期阶段进行治疗与较好的长期预后密切相关 [6]。2023 年针对放射学孤立综合征（RIS）的研究显示，早期治疗对于这类患者的预后也发挥了关键作用 [7]。该临床试验纳入 87 名 RIS 患者，44 名患者被随机分配到富马酸二甲酯组，43 名患者被分配到安慰剂治疗。接受富马酸二甲酯治疗的患者在 96 周的研究期间内，发生首次临床事件的风险降低了 80% 以上。在 RIS 这一特殊阶段，以富马酸二甲酯为代表的疾病修饰治疗药物在延缓 MS 临床转化方面显示出优势 [8]。特立氟胺相比安慰剂在 RIS 阶段的研究也得出类似结论 [9]。一个鲜明的问题跃然纸上，早期诊断和早期治疗的界限在哪里，多早才算早期？这一问题急需我们探讨和研究。

当临床层面陷入瓶颈时，基因研究为我们打开了另外一个思路。MS 的发病机制以及严重程度与基因表达密不可分，至少有 200 种常见的常染色体变异与 MS 的发病风险有关。2023 年国际 MS 遗传学协会和 MS 协会联合发表了一项全基因组相关性研究，对 12584 名患者进行了年龄相关的疾病严重程度评分 [10]，首次发现风险等位基因与长期临床结局之间存在相关性。与杂合子携带者相比，携带 DYSF-ZNF638 位点的风险等位基因 rs10191329 的患者，因残疾进展需要助行器辅助行走的中位时间缩短到 3～7 年，同时伴有脑干和皮质病理变化的加剧 [10]。之后的孟德尔随机分析表明，大量吸烟对 MS 疾病进程的恶化有不利影响，而更高的教育程度则起到了保护作用 [10]。

2023 年在其他脱髓鞘疾病领域，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的诊断标准得到更新。多种视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的标准维持治疗在中国获批。

华山团队工作进展盘点

01、MS 领域

牵头或参与多项三期核心临床研究，包括 Tolebrutinib、Remibrutinib、RIPK1 抑制剂、及抗 CD40L 等。我们参加了 2023 年 ECTRIMS 及 ECF 会议，分别报道了本中心特立氟胺及西尼莫德使用的真实世界数据。

随着越来越多的疾病修正药物在中国获批，亟需制定适合中国实际情况的 MS 评估规范。我们牵头制定《多发性硬化医生的规范化评估：泛长三角多发性硬化诊疗协作组专家建议（2023）》[11]，旨在满足 MS 患者的病情监测和治疗决策的需要，助力 MS 的「个体化」诊疗。

由复旦大学附属华山医院全超教授全程参与制定、投票和撰写的《基于 DELPHI 法的 AQP4 抗体阳性 NMOSD 治疗国际共识》[12] 今年发布于 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm。共识涉及了 3 种新型生物制剂、7 个治疗决策考量维度，涵盖启动治疗、单药与联合治疗、转换治疗、特殊人群、安全性、生物标志物的应用和患者报告的结局以及未来的研究方向等，为新型生物治疗在 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者中的应用提供了规范化指导。

对 MSTCG《关于多发性硬化疾病修饰治疗的立场声明（白皮书）」解读》[13] 也于今年发表。基于最新循证医学证据，MSTCG 对 MS 的疾病修饰治疗（DMT）形成 14 条推荐意见，内容涵盖 DMT 的启动时机、治疗监测、换药策略等，整体来看该解读可为中国的 MS 临床实践提供指导意见。

我们分析了新冠大流行期间 MS 患者的感染情况，发现 MS 患者感染新冠病毒后转化为严重感染及导致复发的风险较低；不同 DMT 药物在新冠流行期间具有较高安全性；未接种疫苗及无法自主行走的 MS 患者发生严重新冠感染的风险增加，推荐 MS 患者及时接种新冠疫苗并接受规范 DMT 治疗 [14]。

提高自我管理质量是 MS 患者疾病管理的关键。我们采用乔安娜 · 布里格斯研究所（JBI）循证卫生保健中心的 7 阶段证据实施方法，来提高中国 MS 患者的自我管理质量。患者接受基于网络的自我管理干预后，与基线相比，所有审查标准的依从性百分比均有所提高 [15]。

02、其他脱髓鞘疾病领域

我们对中国 MOGAD 患者的大样本队列研究 [16] 结果显示：血清 MOG-Ab 持续阳性一年以上与复发病程相关，而早期免疫抑制剂治疗与较低的年化复发率相关，伴随 MOG-ab 转阴发作明显减少。儿童患者的年化复发率和末次 EDSS 评分均低于成人。不良预后与 4 次以上发作、第一次发作恢复不佳相关。提示对于血清 MOG-Ab 持续阳性及第一次发作恢复不佳的患者，尤其是成人，早期启动维持治疗至关重要，上述结果发表于 JNNP。

在 Clin Immunol 杂志，我们报道了 MOGAD 患者外周血活化态 cTfh 细胞和 B 细胞扩增，cTfh 与 cTfr 之间免疫平衡失调，活化态的 Tfr 数量显著降低；cTfh/cTfr 细胞的比值与疾病的严重程度和浆母细胞的百分率相关。进一步体外实验提示 Tfr 和 IL-1Ra 可能是 MOGAD 潜在的治疗靶点 [17]。 

我们通过孟德尔随机化分析，探索了 4 种疱疹病毒表（水痘、唇疱疹、单核细胞增多症和带状疱疹）以及其它类型感染与 NMOSD 的因果关联 [18]。发现 AQP4 抗体阳性的 NMOSD 与唇疱疹和带状疱疹之间存在正相关，提示单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒可能为 AQP4 抗体阳性 NMOSD 的前驱感染性诱因。

通过「神经免疫」亚专科进修，我们支持进修学员对罕见中枢脱髓鞘疾病进行了系列报道，包括 GFAP-IgG 阳性的中枢炎性疾病 [19]、COVID-19 相关急性坏死性脑病 [20]、以脊髓损害为首发表现的神经结节病 [21]，通过罕见病例的临床特征描述及诊疗方案报道，加强人才培养和交流合作。

患者是医学工作的核心。我们团队「NMO 上海之家」共同开展了 2023 NMO-MS 线下患教会、5.25 NMOSD 患者关爱日「让光照亮罕见的印记」、「看见希望」NMOSD 系列科普、2023 国际罕见病日「关爱不罕见专家会客厅」等一系列患教活动，持之以恒地为患者提供医疗支持。

2023 年泛长三角脱髓鞘疾病协作组 CONNECT 系列学术会议和病例大赛在临床医生满怀期待中闪亮开启。大赛秉持基于案例，寓教于赛的宗旨。通过点评专家精辟入里地提问，参赛选手庖丁解牛地回答，临床医生们展开了精彩的思想碰撞。

沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春，2023 年是脱髓鞘疾病意义不凡而影响深远的一年，上述主题相辅相成、交相辉映。为我们展示了超越传统界限崭新的疾病观！

参考资料（上下滑动查看）：

1. Kuhlmann T, Moccia M, Coetzee T, et al. Multiple sclerosis progression: time for a new mechanism-driven framework. Lancet Neurol 2023; 22: 78–88.

2. Kappos L, Wolinsky JS, Giovannoni G, et al. Contribution of relapseindependent progression vs relapse-associated worsening to overall confirmed disability accumulation in typical relapsing multiple sclerosis in a pooled analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA Neurol 2020; 77: 1132–40.

3. Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain 2022; 145: 3147–61.

4. Tur C, Carbonell-Mirabent P, Cobo-Calvo Á, et al. Association of early progression independent of relapse activity with long-term disability after a first demyelinating event in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2023; 80: 151–60.

5. Meier S, Willemse EAJ, Schaedelin S, et al. Serum glial fibrillary acidic protein compared with neurofilament light chain as a biomarker for disease progression in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2023; 80: 287–97.

6. Cobo-Calvo A, Tur C, Otero-Romero S, et al. Association of very early treatment initiation with the risk of long-term disability in patients with a first demyelinating event. Neurology 2023; 101: e1280–92.

7. Lebrun-Frenay C, Kantarci O, Siva A, et al. Radiologically isolated syndrome. Lancet Neurol 2023; 22: 1075–86.

8. Okuda DT, Kantarci O, Lebrun-Frénay C, et al. Dimethyl Fumarate Delays Multiple Sclerosis in Radiologically Isolated Syndrome. Ann Neurol 2023; 93: 604–14.

9. Lebrun-Frénay C, Siva A, Sormani MP, et al. Teriflunomide and time to clinical multiple sclerosis in patients with radiologically isolated syndrome. JAMA Neurol 2023; 80: 1080–88.

10. Harroud A, Stridh P, McCauley JL, et al. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature 2023; 619: 323–31.

11. 全超, 吴家勇, 许勇峰, 等. 多发性硬化的规范化评估: 泛长三角多发性硬化诊疗协作组专家建议 (2023)[J]. 中国临床神经科学,2023,31(3):241-251.

12. Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD:  Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

13. 谭红梅, 全超. 多发性硬化治疗共识组: 关于多发性硬化疾病修饰治疗的立场声明 (白皮书) 的解读 [J]. 中国临床神经科学,2023,31(5):547-549,557.

14. 张包静子, 黄文娟, 谭红梅, 等. 多发性硬化患者新型冠状病毒感染后临床情况分析 [J]. 中国临床神经科学,2023,31(5):517-525.

15. ZhangBao J, Huang W, Zhou L, Tan H, Wang L, Wang M, Yu J, Lu C, Lu J, Quan C. Clinical feature and disease outcome in patients with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disorder: a Chinese study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023 Oct;94(10):825-834. doi: 10.1136/jnnp-2022-330901. Epub 2023 Jun 15. PMID: 37321840.

16. Xu Y, Lizarondo L, Zhao Y, Quan C, Cao Y. Improving the quality of self-management in discharged patients with multiple sclerosis: a best practice implementation project. JBI Evid Implement. 2023 Dec 1;21(4):355-364. doi: 10.1097/XEB.0000000000000389. PMID: 37942517.

17. Chang X, Jiao K, Wang D, Zhou Y, Zhao Z, Xing Y, Zhangbao J, Lu C, Wang J, Quan C. The immune imbalance between follicular regulatory and helper T cells in myelin oligodendrocyte glycoprotein IgG-associated disease. Clin Immunol. 2023 Oct;255:109734. doi: 10.1016/j.clim.2023.109734. Epub 2023 Aug 11. PMID: 37572951.

18. Wang L, Zhou L, ZhangBao J, Huang W, Tan H, Fan Y, Lu C, Yu J, Wang M, Lu J, Zhao C, Zhang T, Quan C. Causal associations between prodromal infection and neuromyelitis optica spectrum disorder: A Mendelian randomization study. Eur J Neurol. 2023 Dec;30(12):3819-3827. doi: 10.1111/ene.16014. Epub 2023 Aug 16. PMID: 37540821.

19. Liu Q, Yang X, Zhang Bao J, Ma B, Niu X, Wang X, Zhang Q, Quan C. Clinical characteristics of patient with GFAP-IgG: a review of 31 patients from two tertiary referral centers in China. Int J Neurosci. 2023 Oct 28:1-12. doi: 10.1080/00207454.2023.2277664. Epub ahead of print. PMID: 37897492.

20. 陈瑞芳, 周磊, 赵重波, 等. COVID-19 相关急性坏死性脑病 (附 1 例报告及文献复习)[J]. 中国临床神经科学,2023,31(5):541-546.

21. 蒙陶莎, 全超, 樊洁, 等. 以脊髓损害为首发表现的神经结节病 (附 1 例报告及文献复习)[J]. 中国临床神经科学,2023,31(5):561-564,571.