华山神经肌病团队年度进展盘点

非原创 作者:罗苏珊 赵重波 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-12 19:58 发表于浙江

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罗苏珊 赵重波｜作者

复旦大学附属华山医院神经内科

复旦大学附属华山医院神经肌病团队在 2023 年持续推进「泛长三角神经肌病联盟」的建设和华山罕见病中心建设，联盟成员单位新增至 157 家。基于联盟的多中心专病诊疗及研究协作初具雏形；华山罕见病中心在今年复旦专科声誉排行榜获提名入围。

今年重症肌无力及肌病专业领域工作主要聚焦在以下三个方面：

1 重症肌无力

01、迎接「靶向药」新时代，积极参加 GCP 临床试验

本中心作为国际多中心临床研究的中国牵头单位，开展了「一项在全身型重症肌无力成人患者中评价 ALXN1720 的安全性和有效性的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究」，该项目于 2023 年正式启动。此外，「评价萨特利珠单抗对比安慰剂在全身型重症肌无力治疗的有效性、安全性、药代动力学和药效学的 III 期、随机、双盲、 安慰剂对照、多中心研究」目前在正在进行中，中国参与的受试者位居全球第二。

本团队牵头的国内多中心的 III 期临床研究 ——「HBM9161 皮下注射治疗全身型重症肌无力患者的有效性、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2/3 期运营无缝、成组序贯设计研究」，于本年度圆满完成，是迄今第一个显示出积极阳性结果的中国 MG III 期临床研究（结果待披露）。

本团队还参与了 3 项国内 MG 多中心临床研究 ——「注射用重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体－抗体融合蛋白治疗全身型重症肌无力患者的临床试验」、「Nipocalimab IV 输注给药治疗全身型重症肌无力成人受试者的疗效和安全性研究」及「一项在成年重症肌无力患者中评价 INEBILIZUMAB 疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、Ⅲ期研究（含一个开放标签期）/重症肌无力 Inebilizumab 试验（MINT）」。

02、聚焦临床问题，从回顾到前瞻，从单中心到多中心

多中心胸腺瘤相关危象队列：由华山医院牵头，对 2015 年 1 月 1 日至 2022 年 10 月 1 日在中国 9 个三甲医院接受治疗的重症肌无力危象患者（MC）进行了回顾性研究，分析了胸腺瘤相关 MC（TMC）与非胸腺瘤相关 MC 患者的临床特征和预后，与非胸腺瘤相关 MG 组相比，TMG 组从出现肌无力症状到危象的病程显著缩短（17.95 ± 40.9 个月 vs 51.31 ± 60.61 个月，P < 0.0001）。与非胸腺瘤相关 MG 患者相比，TMG 患者的住院天数明显更长（39.24 ± 22.09 [6-111] vs 33.2 ± 23.42 [7-120]；P = 0.0317）。本研究样本量相对大，但为回顾性研究，强调了早期识别 MG 亚型尤其是 TMG 对于危象个体化治疗策略的重要性 [1]。

重症肌无力患者结局预测的机器学习模型构建：本文利用机器学习模型，携手全国 11 家重症肌无力专病诊疗中心，建立了重症肌无力的 6 个月短期预后工具（模型训练 n = 653，模型验证 n = 237）。最终预测模型中训练队列的受试者面积曲线（receiver operating characteristic curve）为好转（0.91 [0.89–0.93]）、稳定（0.89 [0.87–0.91]），加重（0.91 [0.89–0.93]），外部验证队列的三者分别为 0.84 [0.79–0.89]、0.74 [0.67–0.82]、0.79 [0.70–0.88]。二者的校正曲线均显示出了良好的吻合度。本研究的完成得益于专病团队的多中心协作及泛长三角神经肌病联盟成员单位的鼎力相助 [2]。

重症肌无力危象的外周免疫特征刻画:  危象期 MG 患者外周血免疫环境表现为一种多维度，由 T、B 细胞共同介导的免疫应激，同时有着补体、抗体及细胞因子的共同参与。我们团队之前在危象患者的外周血的 CD4+ T 细胞谱系分析中发现了 Th1 与 Th17 亚群的升高，以及同时伴有的在危象最严重阶段的 IL1B、IL2、IL4、IL5、IL6、IL27、TNF-alpha 等炎症因子的广泛升高。该细胞因子风暴表现与新冠等全身炎症性反应性疾病的发病机制类似，但具体产生机制未明。为此，本研究采用 3 例危象患者治疗前后的单细胞数据进行分析，发现固有免疫对于 MG 存在重要作用以及一组特殊的单核细胞（FCGR3B + monocytes），可能为促进危象期细胞因子爆发的原因 [3]。具体作用机制还有待后续研究进行探索。

2 肌病

01、从筛查到基因治疗探索

成人晚发庞贝病的诊断与治疗：华山肌病团队牵头全国晚发型庞贝病（LOPD）高危筛查研究 [4] 总结庞贝病特异性治疗进展 [5]（分析 LOPD 患者诊断延迟的原因与诊断路径 [6]，积极推动中国多中心的 LOPD 患者早筛早诊早治。此外，华山肌病团队积极推进 LOPD 的临床治疗研究，牵头全国首项 LOPD 的 AAV 基因治疗 IIT 研究（一项单臂、开放性、单次给药评估 CRG003 注射液治疗晚发型 庞贝病的安全性、耐受性和有效性的临床研究/KY2023-783），以期从根源上改善 LOPD 患者症状，提高生存质量（NCT 06178432）。

脊髓性肌萎缩症（SMA）临床研究：本团队利用三代测序完成复杂基因型 SMA 患者的诊断，发现三代测序对于点突变和大片段缺失的 SMA 患者的诊断优势。凭借泛长三角神经肌病联盟的协作优势，华山医院作为牵头单位，发起中国青少年/成人 SMA 患者肌电图肌电图高危筛查标准的验证多中心研究，利用电生理学达到 SMA 的早期筛查，改善预后的目的（基于电生理检查的中国青少年和成人脊髓性肌萎缩症高危筛查方法，在投）。同时建立 SMA 治疗随访队列，匹配相应随访点的 CSF、血浆和血清等生物样本库，临床表型、电生理、量表评分。

02、临床表型和基因型型的研究

眼咽远端肌病（OPDM）的表型-基因型研究：OPDM 的基因型扩展 —— 与国内四家临床中心合作，在 26 例基因未明确诊断的 OPDM 患者中筛查出 2 例 LOC642361/NUTM2B-AS1 异常扩增患者，确定 LOC642361/NUTM2B-AS1 基因非编码区 CGG 重复异常扩增也可以表现为 OPDM，且在病人来源的成纤维细胞中可见 CGG 重复序列 RNA foci [7]。特殊表型报道 —— 表现为 OPDM、心肌病变、局灶性阶段性肾小球硬化的 NOTCH2NLC 突变 1 例患者 [8]；GIPC1 基因突变引起 OPDM 和下运动神经远综合征共同表型病例 [9]。

03、诊断新技术的开发和优化

面肩肱型肌营养不良（FSHD）临床研究：致力于面肩肱型肌营养不良（FSHD）大规模队列建设及患者登记注册。截止年底，本中心利用单分子原位杂交、Bionano 三代测序等基因检测手段累积确诊 230 余例 FSHD 病例资料，系统完善患者评估及临床数据登记；本中心与国外团队合作，开发建立了国内首个可用于鉴别 FSHD1 及 FSHD2 型患者的 4 号染色体末端甲基化筛查技术 [10]；充分发挥泛长三角神经肌病联盟协作优势，积极推进 FSHD 甲基化筛查及基因诊断技术在其他省市及地区的普及，进一步扩大 FSHD 队列。本中心积极响应政策号召，设立罕见病专项门诊通道，借助华山医院平台优势，与康复科、营养科、心内科等一道初步建立 FSHD 患者多学科合作诊疗体系，有效改善了过去患者就诊难、失访率高的局面。

3 结语

重症肌无力药物进展飞速，罕见遗传肌病治疗曙光初现。2023 年是华山肌病组在坚守中奋进，在协作中成长，2024 年我们会做的更好！

参考资料（上下滑动查看）：

[1] HUAN X, RUAN Z, ZHAO R, 等. Myasthenic crisis in thymoma-associated myasthenia gravis: a multicenter retrospective cohort study[J/OL]. Neuromuscular Disorders, 2023, 33(10): 782-787. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2023.09.005.

[2] ZHONG H, RUAN Z, YAN C, 等. Short-term outcome prediction for myasthenia gravis: an explainable machine learning model[J/OL]. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2023, 16: 175628642311549. https://doi.org/10.1177/17562864231154976.

[3] ZHONG H, HUAN X, ZHAO R, 等. Peripheral immune landscape for hypercytokinemia in myasthenic crisis utilizing single-cell transcriptomics[J/OL]. Journal of Translational Medicine, 2023, 21(1): 564. https://doi.org/10.1186/s12967-023-04421-y.

[4] JIAO K, DONG J, LUO S, 等. High-risk screening of late-onset Pompe disease: A different early portrait in China[J/OL]. Frontiers in Neurology, 2022, 13[2023-12-30]. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.965207.

[5] 焦可馨, 岳冬曰, 朱雯华. 庞贝病的特异性治疗进展 [J/OL]. 中华内科杂志, 2023, 62(04): 454-459. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112138-20230201-00046.

[6] YUE D, JIAO K, XIA X, 等. Diagnostic delay in late-onset Pompe disease among Chinese patients: A retrospective study[J/OL]. JIMD Reports, n/a(n/a)[2023-12-30]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmd2.12404.

[7] GU X, YU J, JIAO K, 等. Non-coding CGG repeat expansion in LOC642361/NUTM2B-AS1 is associated with a phenotype of oculopharyngodistal myopathy[J/OL]. Journal of Medical Genetics, 2023: jmg-2023-109345. https://doi.org/10.1136/jmg-2023-109345.

[8] GU X, YUE D, QIAO K, 等. NOTCH2NLC-related oculopharyngodistal myopathy type 3 with cardiomyopathy and nephropathy[J/OL]. Muscle & Nerve, 2023, 67(5): E18-E21. https://doi.org/10.1002/mus.27808.

[9] GU X, JIAO K, YUE D, 等. Intrafamilial phenotypic heterogeneity in GIPC1-related oculopharyngodistal myopathy type 2: a case report[J/OL]. Neuromuscular disorders: NMD, 2023, 33(9): 93-97. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2023.07.002.

[10] 夏邢宇, 施天仿, 成纳川, 等. 4q D4Z4 区域甲基化检测在肩腓综合征鉴别诊断中的价值研究 [J]. 中国临床神经科学, 2023, 31(6): 605-613.