重症肌无力、肌病治疗有哪些突破?赵重波教授回顾年度重磅研究

重症肌无力、肌病治疗有哪些突破?赵重波教授回顾年度重磅研究

非原创 作者:赵重波 罗苏珊 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-12 19:58 发表于浙江

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随着对神经肌病罕见病发病机制的深入认识和治疗技术的发展,小分子/单克隆抗体生物靶向治疗、细胞治疗和基因治疗在本年度的神经肌病罕见病领域大放异彩,新的治疗药物和探索层出不穷,给患者和医药从业者带来极大的鼓舞和憧憬。

以重症肌无力为例,目前已进入循证医学和精准医学的「双标签」时代。复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾年度重磅研究结果,对主要进展进行盘点。

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1 重症肌无力

01、生物靶向药物齐头并进,疗效和安全性令人侧目

继补体 C5 抑制剂依库珠单抗(Eculizumab)和新生儿 Fc 受体拮抗剂艾加莫德(Efgartigimod)关键 III 期临床研究获得成功并通过美国、欧洲、日本和中国等多国药监部门批准上市后,2023 年的另外 2 个重磅关键 III 期临床研究也取得了积极的结果。

比利时优时比(UCB)公司的 zilucoplan 是一款小分子补体 C5 抑制剂,其 RAISE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验,纳入了欧洲、日本和北美 75 个研究中心的 174 例 AChR 抗体阳性全身型 MG(gMG),治疗组(n = 86)予以 zilucoplan 0.3 mg/kg,每日一次皮下注射,对照组(n = 88)则使用外观完全一致的安慰剂,持续 12 周。主要疗效终点是第 12 周时 MG-ADL 评分相较于基线的变化。与安慰剂组相比,zilucoplan 治疗组从基线到第 12 周的 MG-ADL 评分减少更多(-4.39 [95%CI -5.28 至 -3.50] vs -2.30 [-3.17 至 -1.43];p = 0.0004)。两组严重治疗相关不良事件(TEAEs)和严重感染的发生率相似。目前 zilucoplan 已通过美国 FDA 批准用于全身型乙酰胆碱受体(AChR)介导 MG 的治疗 [1]。

UCB 公司的另一个产品 rozanolixizumab 是靶向 FcRn 的单克隆抗体,其关键 III 期 MycarinG 研究也获得了积极的结果。该研究纳入亚洲、欧洲和北美的 81 家门诊中心和医院的 200 名 gMG。其中 66 名(33%)被随机分配到 rozanolixizumab 7 mg/kg 治疗组,67 名(34%)随机分配到 rozanolixizumab 10 mg/kg 治疗组,67 名(34%)至安慰剂组,每周皮下注射 1 次,持续 6 次。主要疗效终点是从基线到第 43 天的 MG-ADL 评分变化。研究结果表明,MG-ADL 评分的降低在 rozanolixizumab 7 mg/kg 组(–3.37 [SE 0.49])和 rozanolixizumab 10 mg/kg 组(–3.40 [0.49])均高于安慰剂组(–0.78 [0.49]。最常见的 TEAEs 为头痛,rozanolixizumab 7 mg/kg 组为(45%,29/66),rozanolixizumab 10 mg/kg 组(38%,26/67),安慰剂组 13 名(19%,13/67)。目前 rozanolixizumab 也已通过美国 FDA 批准用于全身型 AChR-MG 的治疗 [2]。

继去年中国牵头的巴托利单抗(FcRn 拮抗剂)2 期 RCT 研究获得积极结果之后,今年美国一项 2a 期概念验证、随机、双盲、安慰剂对照试验见刊发表。该研究纳入 17 例 gMG,随机分配到巴托克利单抗 680 mg 组(n = 6)、巴托克利单抗 340 mg 组(n = 5)或安慰剂组(n = 6)。主要终点为耐受性和第 6 周相较于基线的总免疫球蛋白 G、免疫球蛋白 G 亚类和乙酰胆碱受体抗体的变化,次要终点为 ADL 等各项临床量表在 6 周时相较于基线的变化。有 17 名患者被随机分配到巴托克利单抗 680 mg 组(n = 6)、巴托克利单抗 340 mg 组(n = 5)或安慰剂组(n = 6)。研究结果表明,巴托克利单抗治疗组在治疗后 6 周的总免疫球蛋白 G 和 AChR 抗体相较于基线的减少幅度显著高于安慰剂组,各临床量表也随时间显示出改善趋势,未发现明显安全性问题 [3]。

补体 C5 单克隆抗体 Ravulizumab 今年发表了 3 期 CHAMPION 研究的开放标签延长研究结果,受试者在完成了 26 周的 CHAMPION 研究后,曾接受 Ravulizumab 的患者继续接受药物治疗,接受安慰剂的患者转换到 Ravulizumab 单抗治疗。患者每 8 周接受基于体重的维持剂量,疗效终点包括治疗 60 周 MG-ADL 和 QMG 的结果。结果表明,在开放标签延长研究中,一直接受 Ravulizumab 治疗的患者其所有评分改善在 60 周内均得以维持,60 周相较于基线的 MG-ADL 评分改变为 -4.0(95%CI:-4.8,-3.1;p < 0.0001)。而之前接受安慰剂的患者在接受 Ravulizumab 治疗后出现了快速(在 2 周内)和持续的改善,QMG 评分也显示出类似的趋势。Ravulizumab 耐受性良好,未报告脑膜炎球菌感染事件 [4]。

IL-6 靶点也是目前治疗 gMG 的探索热点之一,罗氏公司的萨特丽珠单抗 3 期临床研究尚未完成,但中国团队的一项前瞻性、开放标签、单臂研究评估了另一款 IL-6 受体单抗托珠单抗在 14 例 gMG 患者中的治疗潜力,主要终点为第 12 周 QMG 评分相较于基线的变化。所有患者每 4 周静脉输注 8 mg/kg 托珠单抗治疗,治疗 12 周时 QMG 评分从基线的 15.5 显著下降到 4 分(p < 0.001)。ADL 的变化从基线的 14.5 降至 4 分(p < 0.001)[5]。

鉴于新的生物靶向治疗层出不穷,有关靶向治疗的组学研究也有相应探索。德国团队采用蛋白质组学和代谢组学方法研究了一组接受 Eculizumab 或硫唑嘌呤治疗的 MG 患者以及未接受治疗的患者。结果表明,除验证了 Eculizumab 对末端补体级联的已知影响之外,还改变了包括氧化应激反应、有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路和脂质代谢等途径,特别是花生四烯酸信号通路。Eculizumab 治疗患者中花生四烯酸 5-过氧化物酶(ALOX5)和白三烯 A4 水平降低。由于 C5a 受体(C5aR)的结合对 ALOX5 代谢和下游白三烯的生成是必需的。Eculizumab 导致的 C5aR 减少可能抑制 ALOX5 介导的白三烯的合成,研究结果补充了 Eculizumab 的「脱靶」效应,值得进一步关注和研究 [6]。

02、CART 细胞治疗初显身手,令人「惊艳」

美国研究团队采用表达 MuSK 嵌合自身抗体受体的 T 细胞实验性自身免疫 MuSK-MG 小鼠,MuSK-CAART 减少了抗 MuSK IgG 的水平,但没有降低 B 细胞或总 IgG 水平,反映了 MuSK 特异性 B 细胞被去除。此外,在小鼠体内未发现 MuSK-CAART 的特异性非靶向相互作用,结果令人鼓舞 [7]。

美国 Howard 教授团队采用自体抗 BCMA rCAR-T(Descartes-08)开展了一项针对难治 gMG 的前瞻性、多中心、开放标签的 1b/2a 期临床研究(MG-001),Descartes-08 为 mRNA CART,不需清除外中淋巴细胞。1b 期主要确认最大耐受剂量,2a 期主要目标是确定 Descartes-08 的安全性和耐受性。研究纳入 14 例受试者,中位随访时间为 5 个月,未发生剂量限制毒性、细胞因子释放综合征或神经毒性。MG-ADL 评分从基线到第 12 周的平均改善为 -6(95%CI -9 至 -3)、QMG 评分 -7(-11 至 -3)、MGC 评分 -14(-19 至 -9)和 MG-QOL15-修订评分-9(-15 至 -3)[8]。

《柳叶刀-神经学》2023 年 12 月发表了一项病例研究,研究对象是一位 33 岁的女性,为 AChR 抗体阳性的难治性全身性重症肌无力(MG),通过抗 CD19 嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法(CAR-T 细胞)获得了有效的治疗。在进行收集白细胞和 CAR T 细胞输注之前,患者糖皮质激素减至低剂量(10 mg),同时吗替麦考酚酯恢复使用直到开始消耗淋巴细胞治疗前 2 天,收集白细胞后在体外成功制备 CAR-T 后进行扩增,消耗淋巴细胞的方案为氟达拉滨(30 mg/m²,治疗前第 -6、-5 和 -4 天)和环磷酰胺(300 mg/m²,治疗前第 -6、-5 和 -4 天),患者在耗竭淋巴细胞后接受一次剂量为 1 × 10^8 个 CD19 CAR T 细胞输注。患者在接受 CD19 CAR T 细胞治疗后,第 8 天循环中 CD19 B 细胞被清除,在第 62 天也未检测到。抗-AchR 抗体降低 70%,但保护性疫苗的 IgG 滴度能得以保持。此后的 2 月内患者的肌肉力量和疲劳状况均得到改善,临床多参数 Besinger 疾病活动评分和 QMG 评分均有降低 [9]。

03、其他治疗研究迈向高级别「循证」,指导实践

快速起效治疗(EFT,包括血浆置换、静脉免疫球蛋白和/或静脉大剂量甲基强的松龙)在 MG 治疗实践中非常重要,日本团队分析了日本 MG 登记数据库的 1066 名 gMG 患者,筛选出接受 EFT 治疗组(n = 350)和未接受 EFT 治疗组(n = 350),以 1:1 比例匹配了预后背景因素,探讨了哪种具体的 EFT 方案是有效的,以及哪些患者特征对 EFT 具有敏感性。研究结果表明,EFT 对实现最轻微表现/强的松 5 mg(MM 5 mg)双达标有显著影响(p < 0.0001;HR 1.82,p < 0.0001)。值得注意的是,EFT 对任何类型的 MG 都是有效的,而 IVMP 的使用导致更早和更容易实现 MM5 mg(双达标)(p = 0.0352;HR 1.46,p = 0.0380)。此外还发现,早期使用钙调神经酶抑制剂也有助于 MM5 mg 的达标 [10]。

连续静脉输注人体免疫球蛋白是否能减少合并使用的激素一直是临床关注的问题。今年一项随机双盲安慰剂对照试验尝试回答了这个问题,对于激素依赖的 gMG 患者分为 IVIg 组(n = 30)和安慰剂组(n = 30),在基线接受 2 g/kg 的 IGIV(最大 80 g/天)或安慰剂的负荷剂量,以后的 36 周内每 3 周给予一次维持剂量(1 g/kg 的 IGIV 或安慰剂),从第 9 周开始逐渐减少激素剂量,并持续到第 36 周,如果患者病情恶化,将增加激素剂量。如果恶化持续 6 周内未改善或需要第二次增加激素剂量,患者将退出。主要疗效终点是第 39 周的激素剂量减少 ≥ 50%。结果表明,在 39 周时激素剂量减少 ≥ 50% 者在 IVIg 组是 60%,安慰剂组是 63.3%,没有统计学差异,持续使用 IVIg 在减少激素剂量方面并不用于安慰剂 [11]。

眼肌型 MG 患者是否可以通过早期大剂量甲强龙静脉治疗(IVMP)更易实现 MM5 mg(双达标)?这个临床问题由日本的一项基于登记数据库的观察性研究给予了回应。在 204 名眼肌型 MG 患者中比较了早期 IVMP 组(在治疗开始后 3 个月内使用)和非早期 IVMP 组在开始免疫治疗后首次达到 MM 或 MM5 mg 的临床过程和时间。早期 IVMP 组(n = 55)与非早期 IVMP 组(n = 149)相比,有更高的 MM 达标率(P = 0.0040;HR 1.58,95%CI 1.13–2.20,P < 0.0001)和 MM5 mg 达标率(P = 0.0005;HR 1.78,95%CI 1.27–2.51,P < 0.0001)。提示早期 IVMP 干预可能会实现更好的结局 [12]。

04、中国发力,抗体检测方法新添高级别证据

天津医科大学总医院施福东教授团队牵头中国多家中心进行了一项多中心、双盲、前瞻性队列研究(SCREAM 研究),比较了固定法 CBA、RIPA 和 ELISA 在 MG 诊断中检测 AChR 和 MuSK 抗体的敏感性和特异性。该研究共有国内 9 家神经免疫中心参加,历时近 2 年,共纳入 2043 名 MG 患者和 229 名非 MG 患者,参与者的血清被分装并提交给三家独立的临床诊断实验室,在诊断、抗体检测和读取结果环节均设盲。研究结果表明,CBA、RIPA 和 ELISA 方法检测 AChR 抗体的敏感性分别为 72.3%、64.1% 和 62.7%,特异性分别为 97.8%、97.8% 和 94.8%;检测 MuSK 抗体的敏感性分别为 2.9%、2.4% 和 2.6%,特异性分别为 100%、100% 和 99.1%。ELISA 方法更容易产生假阳性,在敏感性方面也无优势。而相较于所谓「金标准」的 RIPA,固定法 CBA 可以将 AChR 抗体检测的阳性率提升 8.2%,在 RIPA 检测阴性的患者中,仍有 27.5% 的 AChR 抗体为阳性。SCREAM 研究通过研究证实了固定法 CBA 在检测 AChR 抗体和 MuSK 抗体方面具有更好的可靠性和有效性,为 MG 患者的血清学检测推荐提供了 I 级证据 [13]。

05、抗体的复杂性,远超想象

目前已知 AChR 抗体可以通过补体激活、受体阻断和抗原调节三种不同分子机制介导免疫病理,但目前尚不清楚这种多效性是由单个自身抗体克隆介导还是多个克隆介导。O’Connor 教授团队利用无偏倚的 B 细胞培养筛选方法,生成了一个包含 11 种人源 AChR 特异性重组单克隆自身抗体(mAb)的文库,并利用专门的细胞基因测定方法评估它们的结合特性和致病特性。其中 5 种 mAb 激活了补体,3 种阻断了 α-银环蛇毒素与受体的结合,7 种诱导了抗原调节。有趣的是,来自同一患者的两个克隆 mAb 在这些机制中都非常有效,证明了致病机制在单克隆水平上并非相互排斥。进一步利用新型 Jurkat 细胞系研究表明,这两种具有多致病能力的 mAb 被鉴定为与 AChR 的 α 亚基专门结合,证明了 mAb 的特异性与致病能力之间的关联。该研究引人深思,目前只针对一种自身抗体介导致病机制的治疗方法可能会被具有多效能的自身抗体所抵消 [14]。

2 肌肉疾病

近 1000 种不同的神经肌肉疾病中,许多是遗传性的,而新一代测序技术的发展对于优化诊断和了解这些疾病的潜在病理生理机制至关重要。在此基础之上,靶向缺陷基因的研究已经在个别疾病中研发了成熟治疗方法,譬如利用反义寡核苷酸修正 SMN2 剪接已被广泛用于脊髓肌萎缩症的治疗,针对肌萎缩侧索硬化症中 SOD1 基因突变的反义核苷酸 tofersen 也在关键三期临床研究中取得了令人欣喜的结果 [15]。

在 2023 年,肌肉疾病方面出现了重大的治疗进展。在 ReDUX4 研究(NCT04003974)中,研究团队利用小分子药物 losmapimod 能抑制所有类型面肩肱型肌营养不良症患者中 DUX4 的表达,该药物直接靶向目前公认的疾病根本原因——DUX4 过表达。该药物的 1 期研究结果显示了安全性,而 2 期研究的长期结果显示了早期疗效,2 期数据的发布众人瞩目。与此同时,2 期数据已经支持启动了 losmapimod 的 3 期试验(NCT05397470),目前正在进行中。此外,其他几种抑制 DUX4 的治疗策略也在开发过程中。

强直性肌营养不良症是最常见的肌营养不良症之一,靶向 DMPK mRNA 的反义寡核苷酸治疗也成为今年亮点。在一项 1/2a 期研究中,49 例强直性肌营养不良症 1 型患者接受了反义寡核苷酸 baliforsen 的治疗,安全性数据较佳,患者在治疗后可观察到肌力和握力的改善,主观报告也有改善,同时还能修正几种蛋白质的剪接。此外,还有其他几种旨在降低突变 DMPK 位点或进行剪接修正的策略正在开发中(例如,NCT06138743,NCT05481879)。

ENDEAVOR(SRP-9001-103;NCT04626674)是一项单臂开放标签研究,旨在评估已获批上市的 Delandistrogene moxeparvovec 在 DMD 患儿中关于微小 dystrophin 蛋白表达、安全性和功能结局的作用。研究表明安全性与其他 Delandistrogene moxeparvovec 试验(NCT03375164 和 NCT03769116)中报告的一致,12 周时微小 dystrophin 蛋白在患儿肌肉活检组织的肌膜上有明显定位表达,1 年时患儿北极星行动量表评分有改善。

利比醇是一种增强 α-肌萎缩蛋白糖基化的底物,有团队用于治疗肢带型肌营养不良症 2I/R9 患者。利比醇是该类病症缺陷蛋白 FKRP 的底物,在肢带型肌营养不良症 2I/R9 的小鼠模型和患者的 2 期临床试验中,利比醇摄入可改善糖基化和肌肉功能。利用 AAV9 载体进行基因治疗正在肢带型肌营养不良症 2I/R9(NCT05224505)中进行探索,临床前研究表明利比醇可能是与基因治疗相结合的合适辅助疗法。另一个可能的策略是阻断积肌球蛋白重链 2,从而降低 2 型纤维的收缩能力。对于肌无力的患者而言,这种策略可能看起来有些违反直觉,但 2 型纤维是一些肌肉疾病中受损的纤维类型。这种策略已经使得 BMD 和 DMD 患者肌酸激酶的浓度显著降低,有望成为一种重要辅助治疗方法。

由于研究众多,文献海量繁复,盘点内容难免挂一漏万,有所局限,若有不当之处,请广大同行批评指正!

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参考资料(上下滑动查看):

1. Howard JF, Jr., Bresch S, Genge A, Hewamadduma C, Hinton J, Hussain Y, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol. 2023;22(5):395-406.

2. Bril V, Druzdz A, Grosskreutz J, Habib AA, Mantegazza R, Sacconi S, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol. 2023;22(5):383-94.

3. Nowak RJ, Breiner A, Bril V, Allen JA, Khan S, Levine T, et al. Subcutaneous batoclimab in generalized myasthenia gravis: Results from a Phase 2a trial with an open-label extension. Ann Clin Transl Neurol. 2023.

4. Meisel A, Annane D, Vu T, Mantegazza R, Katsuno M, Aguzzi R, et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension. J Neurol. 2023;270(8):3862-75.

5. Jia D, Zhang F, Li H, Shen Y, Jin Z, Shi FD, et al. Responsiveness to Tocilizumab in Anti-Acetylcholine Receptor-Positive Generalized Myasthenia Gravis. Aging Dis. 2023.

6. Nelke C, Schroeter CB, Stascheit F, Huntemann N, Pawlitzki M, Willison A, et al. Eculizumab treatment alters the proteometabolome beyond the inhibition of complement. JCI Insight. 2023;8(13).

7. Oh S, Mao X, Manfredo-Vieira S, Lee J, Patel D, Choi EJ, et al. Precision targeting of autoantigen-specific B cells in muscle-specific tyrosine kinase myasthenia gravis with chimeric autoantibody receptor T cells. Nat Biotechnol. 2023;41(9):1229-38.

8. Granit V, Benatar M, Kurtoglu M, Miljkovic MD, Chahin N, Sahagian G, et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study. Lancet Neurol. 2023;22(7):578-90.

9. Haghikia A, Hegelmaier T, Wolleschak D, Bottcher M, Desel C, Borie D, et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol. 2023;22(12):1104-5.

10. Uzawa A, Suzuki S, Kuwabara S, Akamine H, Onishi Y, Yasuda M, et al. Effectiveness of early cycles of fast-acting treatment in generalised myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023;94(6):467-73.

11. Bril V, Szczudlik A, Vaitkus A, Rozsa C, Kostera-Pruszczyk A, Hon P, et al. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of the Corticosteroid-Sparing Effects of Immunoglobulin in Myasthenia Gravis. Neurology. 2023;100(7):e671-e82.

12. Uzawa A, Suzuki S, Kuwabara S, Akamine H, Onishi Y, Yasuda M, et al. Impact of Early Treatment with Intravenous High-Dose Methylprednisolone for Ocular Myasthenia Gravis. Neurotherapeutics. 2023;20(2):518-23.

13. Li Z, Zhang C, Chang T, Zhang X, Yang H, Gao F, et al. A multicentre, prospective, double-blind study comparing the accuracy of autoantibody diagnostic assays in myasthenia gravis: the SCREAM study. Lancet Reg Health West Pac. 2023;38:100846.

14. Pham MC, Masi G, Patzina R, Obaid AH, Oxendine SR, Oh S, et al. Individual myasthenia gravis autoantibody clones can efficiently mediate multiple mechanisms of pathology. Acta Neuropathol. 2023;146(2):319-36.

15. Vissing J. Therapeutic advances in neuromuscular diseases in 2023. Lancet Neurol. 2024;23(1):24-5.

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