运动障碍领域最新进展有哪些？看这 3 方面

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-10 19:58 发表于浙江

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2023 年，运动障碍领域在新型生物标记物、临床试验及基础科学研究等方面均取得了重要进展 [1]。复旦大学附属华山医院王坚教授团队也在该领域继续深耕探索，成果丰硕。

国际重要进展盘点 2023 01、生物标志物

靶向 α-突触核蛋白（α-synuclein）的体内检测一向是 PD 领域生物学标志物开发的重要目标。既往检测皮肤或脑脊液样本中 α-synuclein 聚集体的诊断准确性较高，但均需经过有创操作才能获取样本。今年，Okuzumi 团队取得了重大突破 [2]，他们通过改良的种子扩增试验成功检测出了血清中错误折叠的 α-synuclein。研究人员将血清样本先进行了免疫沉淀，而后进行了实时震荡诱导转换（RT-QUIC）。结果提示，该项技术对临床诊断为帕金森病（n = 221）及多系统萎缩（n = 39）的实验组与非神经变性对照组（n = 128）的区分有很高的诊断性能（PD 的 ROC 曲线下面积为 0.96 [95%CI 0.95–0.99]，MSA 的 ROC 曲线下面积为 0.64 [95%CI 0.49–0.79]）。Okuzumi 及同事发现来自 PD 患者和 MSA 患者的血清免疫沉淀 -RT-QUIC 衍生的扩增种子的结构间存在差异。该项研究对识别 α-synuclein 病的前驱期具有重要意义；α-synuclein 很可能是监测疾病进展和评估疾病修饰疗法结果的宝贵工具。未来研究应着眼于验证这些研究结果与 PD 患者神经病理学发现之间的联系。

02、临床试验

1）可穿戴传感器

一项英国生物样本库的大型队列研究结果提示，在识别前驱期 PD 方面，可穿戴传感器展现出预测价值 [3]。该研究在 7 天时间里，使用三轴加速度计对 10 万余人的惯用手进行了监测。与年龄和性别匹配的对照组相比，前驱期患者（n = 196，定义为数据收集后至少 2 年才被诊断为 PD 的患者）和确诊为 PD 的患者（n = 273）在白天的加速度曲线都明显降低。使用加速度测量数据的机器学习模型在 PD 预测诊断方面的价值超过了其他模型，包括遗传学模型、生活方式模型、血液生物标志物模型或前驱症状模型。这表明，使用该方法对普通人群进行筛查是可行的。进一步探索利用加速度计对真实世界 PD 患者进行监测、纵向随访，可能会加深我们对疾病进展的了解，并为未来的临床试验提供客观的结果测量手段。

2）药物实验

药物实验主要聚焦于剂型优化及疾病修饰方面。

RISE-PD 3 期随机双盲临床试验旨在评估缓释型卡比多巴-左旋多巴（IPX203）与速释型卡比多巴-左旋多巴（CD-LD）相比，优化 PD 患者运动波动方面的优势 [4]。该项试验纳入 506 名 PD 患者，他们被随机分配接受 IPX203 或速释型 CD-LD。试验显示，与速释型 CD-LD 组相比，IPX203 组每天「开」期时间显著延长 0.53 小时；「关」期时间也明显缩短。根据患者总体印象变化量表（the Patient Global Impression of Change scale），接受 IPX203 治疗的患者报告症状改善的比例明显高于接受速释 CD-LD 的患者。另外值得注意的是，IPX203 组平均给药频率为每天 3 次，而速释制剂则为每天 5 次。缓释卡比多巴-左旋多巴制剂可能是稳定供给多巴胺能治疗的一种更安全且可及的选择。未来，进一步验证缓释制剂长期益处的研究将十分重要。

MOXIe 扩展试验是一项针对 Friedreich 共济失调患者的开放标签研究。该实验 2 期研究中 [5]，Friedreich 共济失调被随机分配接受 omaveloxolone 或安慰剂 [6]。omaveloxolone 是核因子 e2 相关因子 2 通路的激活剂。48 周随访后，经过改良的 Friedreich 共济失调评定量表（mFARS）测定，治疗组神经功能评分有统计学意义的显著改善。扩展研究表明，在初始试验中观察到的治疗组和安慰剂组之间 mFARS 评分的差异在 72 周后仍持续存在。这些结果表明，omaveloxolone 可以减缓疾病进展——这是遗传性神经退行性疾病修饰疗法的一个案例。2023 年，美国食品和药物管理局批准 omaveloxolone 作为 16 岁以上 Friedreich 共济失调患者的首个治疗药物。

03、基础医学

PD 基础研究突破主要集中在干细胞疗法领域。

尽管利用干细胞治疗 PD 的研究由来已久，但离将其成功纳入标准治疗方案仍有很长的路要走。干细胞疗法的一个重要局限性在于，即使采用自体干细胞移植，移植细胞的存活率也不足。Park 及其同事对克服这一困难做出了重大贡献 [7]。他们将调节性 T 细胞（regulatory T cells, Treg）与干细胞联合移植，从而提高了植入干细胞在 PD 小鼠模型中的存活率。此外，Treg 细胞对干细胞衍生祖细胞的增殖有抑制作用，减轻了干细胞疗法的潜在风险。这种新方法可用于各种疾病的干细胞疗法。未来在灵长类动物身上验证该成果的研究对其临床转化至关重要。

华山医院神经内科帕金森病

& 运动障碍团队

2023 主要工作盘点

01、生物标志物

tau 蛋白是运动障碍领域重要的靶向生物标志物。通过正电子发射断层扫描（PET）增加放射性配体的结合以检测活体人脑中的 tau 聚集体，在 tau 蛋白病的诊断及鉴别诊断中变得越来越有用。 

今年 1 月，复旦大学附属华山医院王坚教授、左传涛教授团队在国际帕金森病和运动障碍协会官方杂志《运动障碍疾病》（Movement Disorders）发表了重要研究成果 [8]：新一代 tau 蛋白显像示踪剂 18F-Florzolotau 能够高效显像皮质基底节变性（CBS）患者脑中 tau 蛋白的存在及病理分布模式，基于 18F-Florzolotau 的新型影像学标志物能更准确在体追踪疾病进展。在 20 例 CBS 患者中仅 1 例有阿尔兹海默病（AD）相关病理（淀粉样蛋白阳性），有 3 例患者 18F-Florzolotau PET 显像阴性。与健康对照相比，CBS 组在皮层和皮层下脑区均可见显著 18F-Florzolotau 摄取增高；与 AD 组相比，CBS 组在皮层下脑区摄取信号高于 AD 组，而在皮层脑区的摄取信号低于 AD 组；与进行性核上性麻痹组相比，CBS 组在皮层脑区显示出更高的摄取趋势。此外，18F-Florzolotau 摄取不对称指数与 CBS 患者运动障碍损害严重度不对称性显著相关。借助 18F-Florzolotau PET，实现疾病病理分布的在体可视化，对 CBS 这一罕见病的早期诊断、鉴别诊断、疾病严重程度评估与预后预测切实有效、意义重大，具有较高的临床应用价值，且发展前景广阔。

王坚教授、左传涛教授团队研究人员又将目光投向另一罕见 tau 病：进行性核上性麻痹（PSP），并于今年 4 月在全球核医学专业顶刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》（《EJNMMI》）在线发表了 PSP 中 tau 病理分布模式和脑区易感性的影像研究成果 [9]。该研究发现，利用 18F-Florzolotau PET 活体成像呈现的 PSP 脑内 tau 病理的分布模式与尸检研究报告的分布模式高度相似；PSP 最常见的 Richardson 综合征患者（PSP-RS）在苍白球、丘脑底核、红核、中缝核等部位的 18F-Florzolotau 结合强度显著高于其他 PSP 临床亚型（PSP-non-RS）。此外，与尸检病理相比，18F-Florzolotau PET 成像可以更早地检测脑区易感性并显示 tau 蛋白的积累。通过对 PSP 患者的整体队列（n = 148）进行分析，18F-Florzolotau PET 阳性脑区更常见于丘脑底核、红核、苍白球和中缝核。随后，根据条件概率分析，获得了脑区 18F-Florzolotau 摄取次序，并提出基于 18F-Florzolotau 显像的 tau 蛋白播散改良分级系统。本研究显示，18F-Florzolotau 能有效捕捉 PSP 中 tau 蛋白病理的分布模式和脑区易感性。与基于尸检病理的分级系统相比，基于 18F-Florzolotau 的新型 tau 蛋白播散改良分级系统能更准确在体示踪疾病早期的 tau 蛋白病理播散，并更准确区分疾病严重程度。未来，PSPNI 研究队列的纵向随访数据将为基于 18F-Florzolotau 的 tau 蛋白播散改良分级系统的效能验证提供支撑。

此外，多巴胺能 PET 成像研究也取得进展。突触前多巴胺能 PET 成像是诊断和鉴别疑似帕金森病患者的重要工具，但既往检查流程和结果解读缺乏公认的标准。今年 10 月复旦大学附属华山医院王坚/左传涛教授团队与复旦大学人类表型组研究所田梅课题组、浙江大学生物医学工程与仪器科学学院张宏课题组、约翰霍普金斯医学院 A. Cahid Civelek 教授课题组合作，在核医学领域顶刊《EJNMMI》在线发表题为《突触前多巴胺能 PET 在 PD 临床应用国际共识》的原创性论文 [10]，为突触前多巴胺能 PET 成像这一重要的诊断工具在帕金森病的标准化使用中提供了全面的框架。本研究报道的 PD 突触前多巴胺能 PET 显像共识由来自多个国家的多学科专家组讨论并批准制定，该共识也将成为临床实践中的国际标准。共识涉及了多个常用的针对多巴胺转运体（DAT）、芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）和 2 型单胺囊泡（VMAT2）的 PET 示踪剂，总结了突触前多巴胺能 PET 在临床实践中的应用，包括临床适应证、患者准备、图像处理、图像解读和结果的记录和报告，可为临床医师提供标准化框架实践指导。该共识认为，在帕金森病的早期诊断中，突触前多巴胺能 PET 显像具有重要的作用，而在帕金森病的鉴别诊断中，18F-FDG PET 显像更具有显著优势。随着人工智能、大数据和数据库的快速发展，可获得更深入的图像信息，该共识有望在推动突触前多巴胺 PET 成像在帕金森病中的标准化使用方面发挥关键作用。

其他新型生物标记物也在运动障碍领域崭露头角。以作为反应性星形胶质增生的生物标志物 GFAP 为例，今年年初，王坚教授团队在 Nature 旗下期刊《NPJ Parkinson’s Disease》在线发表研究 [11]；通过 Simoa 技术测量了正常认知功能的 PD 患者（PD-NC, n = 60）、PD 合并轻度认知功能障碍患者（PD-MCI，n = 63）、PD 痴呆患者（PDD，n = 24）和健康对照组  (n = 15)  的血浆 GFAP 水平。PD-MCI 患者（n = 31）在 4.1 ± 2.3 年内进行了随访。与健康对照组相比，PDD 患者（调整后 P < 0.001）和 PD-MCI 患者（调整后 P = 0.013）的血浆 GFAP 水平显著升高，并且与 PD 患者的 MMSE 得分呈负相关。血浆 GFAP 预测 MCI 转为痴呆的 AUC 为 0.90，高于血浆 NfL、Tau 和 pTau181。该研究结果支持血浆 GFAP 对于 PD-MCI 转化为痴呆的潜在预测价值。

02、推断算法应用

今年 10 月，左传涛/王坚教授团队在 The Lancet 子刊 EbioMedicine 杂志上发表重要研究发现，利用 18F-Florzolotau PET 成像及亚型/分期推断算法，可揭示 PSP 中 tau 沉积的不同进展模式 [12]。临床诊断为 PSP 的患者（n = 148）和健康对照者（n = 20）分别进行 18F-Florzolotau-PET 后，研究者采用亚型和阶段推断（SuStaIn）算法来识别 PSP 亚型/阶段，并揭示相关的 tau 模式，通过静息态功能磁共振成像探讨了亚型之间的功能连接差异。本研究确定了两种不同的 PSP 亚型。PSP 亚型 1 通常表现为疾病的序列性进展，从皮质下开始，逐渐向皮质区域移动；PSP 亚型 2 的特征是在两个区域同时早期发病。疾病开始后，亚型 1 比亚型 2 在各区域内一般传播得更快。与亚型 1 的患者相比，亚型 2 的患者通常年龄较大，但在认知、延髓、肢体运动和一般运动功能等领域的功能障碍较轻，且在肢体运动功能方面预后较好；但功能连接显著减少。研究同时发现了几个临床变量和确定的 PSP SuStaIn 分期之间有显著相关性。这项突破性的研究提供了有关 PSP 中 tau 异质性沉积与体内时空轨迹的证据，为这种复杂的神经退行性疾病的精准医学进展提供了有价值的见解，同时对基于个体 PSP 亚型量身定制治疗方法具有潜在的重大意义。

03、遗传研究进展

近年来，遗传因素在 PD 发病中的作用越来越受到重视，迄今为止已有 20 多个符合孟德尔遗传的 PD 致病基因被陆续鉴定发现。除了这些基因外，其他疾病的致病基因临床上亦可表现为帕金森样症状，这为临床诊断及疾病命名都带来了巨大的挑战。

复旦大学附属华山医院王坚/邬剑军教授团队与复旦大学人类表型组研究院安宇课题组合作，在 Nature 旗下子刊 npj Parkinson’s disese 杂志上以论著形式展示了中国大陆临床诊断为帕金森病患者队列的基因突变谱的原创性研究成果 [13]。通过对临床诊断为 PD（n = 832）的早发或有家族史的患者进行基因测序发现，在早发型 PD 患者中及晚发且有家族史的患者中，分别有 30.03%（191/636）及 8.67%（17/196）的患者携带 PD 相关基因上致病或可能致病突变; 另外分别尚有 2.52% 及 2.04% 的患者携带其他疾病致病基因上的突变。这一研究结果提示了基因检测在 PD，尤其是早发型及家族性 PD 诊断中的重要性，为帕金森病临床诊疗实践中基因检测的送检及结果解读提供了重要的参考，同时也为遗传性运动障碍的命名提供了重要线索。

总之，这些研究将成为后续研究探索的基础，并最终造福于运动障碍患者。

参考资料（上下滑动查看）：

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[3] SCHALKAMP A K, PEALL K J, HARRISON N A, et al. Wearable movement-tracking data identify Parkinson’s disease years before clinical diagnosis [J]. Nature medicine, 2023, 29(8): 2048-56.

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[6] LYNCH D R, CHIN M P, BOESCH S, et al. Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich’s Ataxia: Delayed-Start Analysis of the MOXIe Extension [J]. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 2023, 38(2): 313-20.

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