治疗头痛的新药有哪些？人工智能诊治头痛有何新突破？

非原创作者:李翔公号:丁香园神经时间发布时间:2024-02-09 19:58 发表于山西

复旦大学附属华山医院神经内科李翔｜作者

过去几年，头痛研究掀起了一波热潮和复兴，2023 年也不例外。在这一年中，治疗方面的进展仍在继续，新的研究加深了我们对头痛疾病复杂发病机制的理解，值得注意的是，技术带来的变革潜力也展现了其取得的进展。

皮下注射降钙素基因相关肽（CGRP）配体或其受体的单克隆抗体（即依瑞奈尤单抗 Erenumab、瑞玛奈珠单抗 Fremanezumab 和加卡奈珠单抗 Galcanezumab）对预防发作性和慢性偏头痛患者的头痛发作和减少其功能残障方面有很大贡献。静脉注射艾普奈珠单抗（Eptinezumab）的获准进一步扩大了偏头痛预防药物的选择范围。

在过去 5 年中进行的试验表明，口服瑞美吉泮（Rimegepant）和阿托吉泮（Atogepant），即口服小分子 CGRP 受体拮抗剂（即吉泮类药物 gepants），在预防发作性偏头痛方面有疗效，但没有证据表明其在预防慢性偏头痛患者发作方面有效。

2023 年，首次关于口服制剂阿托吉泮预防慢性偏头痛的试验结果发表。PROGRESS 试验提供了令人信服的证据，证明阿托吉泮（每天一次 60 mg 或每天两次 30 mg）在 12 周的治疗期内减少了慢性偏头痛参与者的平均每月偏头痛天数。这项试验解决了一个未满足的需求，结果支持口服阿托吉泮作为皮下和静脉注射治疗的可行替代方案。具有不同给药方案、半衰期和给药方法的各种化合物可供制定因人而异的治疗计划，以满足个人偏好和需求。

对于一些偏头痛患者来说，使用频率较低的长效药物（例如，靶向 CGRP 途径的皮下单克隆抗体）可能更合适，而对于其他人来说，可能更喜欢快速从体内清除的口服药物。不同的国家医保报销标准和各国新制剂的不平等供应仍然是广泛使用 CGRP 途径治疗的主要障碍。其他吉泮类药物，如瑞美吉泮和乌布吉泮（Ubrogepant），可用于治疗急性偏头痛发作。

2023 年，一项关键的 3 期随机对照试验在这一类别中引入了一种新的添加剂：Zavegepant，它是经鼻给药的。在 2 小时无疼痛和无最困扰症状的共同主要终点方面 Zavegebant 鼻喷雾剂优于安慰剂，没有任何安全问题或显著的临床耐受性问题。Zavegepant 在 15 分钟内开始缓解疼痛，持续效果长达 48 小时。该药物可为患有偏头痛和严重恶心或呕吐、疼痛迅速升级、早期疼痛复发、对曲坦反应不佳或存在口服药物耐受性问题的患者提供替代品。此外，尽管尚未明确，但从理论上讲，CGRP 途径的急性期靶向药物与药物过度使用头痛之间风险可能不如老式偏头痛疗法那么大。然而 Zavegepant 疗效的长期一致性及其在已经使用 CGRP 靶向药物预防的偏头痛个体中的作用尚不清楚。

尽管 CGRP 仍然是偏头痛研究的主要靶点，但 2023 年一些研究还揭示了偏头痛产生和慢性化的其他机制。特别令人感兴趣的是一项在慢性头痛实验小鼠模型中的研究，该研究表明，趋化因子 CCL2 及其受体 CCR2 的通路（通常与躯体慢性疼痛有关）有助于慢性头痛背后的持续神经元敏化。在这些小鼠中，CGRP 和 CCL2–CCR2 信号通路的同时抑制 —— 但不是单独抑制这两种通路 —— 阻断了中枢增敏，从而为慢性头痛提供了 CGRP 之外的另一种治疗靶点。

2023 年，人工智能与头痛研究的融合取得了实质性进展。人工智能有可能改善头痛诊断，但由于误诊和诊断不足，这仍是一个具有挑战性的问题，两项初步研究值得一提。

在第一项研究中，基于 4000 名头痛患者临床数据的人工智能头痛诊断模型显示出与专家诊断的高度诊断一致性，特别是在识别偏头痛或三叉神经自主性头痛患者方面。尽管该模型在临床实践使用前仍需要改进和验证，但它是在头痛诊断中实现人工智能的重要一步；人工智能可能有助于区分不同类型的头痛，尤其是在非专业临床环境中。

第二项研究，使用机器学习自我报告的数据和生理测量结果来预测个人头痛的天数。在来自 18 个人的 388 个头痛日记中，这个概念验证模型在三个例子中的两个例子中准确地预测了第二天头痛的存在与否。这些方法的开发仍处于早期阶段，但手机应用程序和可穿戴设备的使用为收集数据和预测偏头痛的发生提供了新的机会，有可能通过避免和控制诱发因素或早期使用药物治疗，在个人层面预防偏头痛相关功能残障。

最后，在我们告别头痛研究富有成果的一年之际，新的头痛特异性机制正在被明确，新技术正在出现；我们希望这一复兴将带来新的治疗方法，并为那些正在与全球神经系统致残最大病因之一作斗争的人们提供喘息的机会。