王拥军教授:卒中领域十大重磅研究 2023

王拥军教授:卒中领域十大重磅研究 2023

非原创 作者:中国卒中杂志 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-04 19:58 发表于江苏

原文地址:王拥军教授:卒中领域十大重磅研究 2023

文章来源:王拥军,熊云云,李光硕,等. 卒中:回眸2023[J]. 中国卒中杂志, 2024, 19(1): 1-21.

2023 年是国际形势变化起伏的一年。即便如此,全球的脑血管领域同道们仍然贡献了一系列高质量临床研究。这些研究不仅体现了科学甚至精妙的研究设计,更重要的是,为一系列关键的临床问题提供了新的答案和思路。从卒中的急性期紧急干预,到院内管理,再到二级预防和长期管理,研究者们在 2023 年补充了多项新的干预方法。令人欣慰的是,2023 年涌现出了更多高质量的中国研究,表明在国际卒中领域的临床研究中,中国力量成为重要的组成部分。

本文将对 2023 年国际上重要的卒中相关临床研究进行解读,盘点在这个卒中研究黄金时代闪耀的明星项目。点击文末的“阅读原文”,可快速获取全文。

01、峰回路转:亚临床心房颤动卒中一级预防

亚临床心房颤动指持续时间短且多无症状,不易被常规 24 h 心电监测发现,通常只能通过起搏器和植入型心律转复除颤器长期、连续监测诊断的心房颤动,也被称为心房高频率发作(AHRE)。有研究发现,接受心脏起搏器治疗的老年患者超过三分之一存在亚临床心房颤动,且亚临床心房颤动与这部分人群的缺血性卒中和全身性栓塞风险增加相关。口服抗凝药可降低临床心房颤动患者的卒中复发风险,但对亚临床心房颤动患者的卒中预防效果尚不确定。

2023 年,Kirchhof 教授牵头的一项艾多沙班治疗 AHRE 的国际多中心、随机、双盲、双模拟试验——非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药在 AHRE 患者中的应用(NOAH-AFNET 6)研究发表在 N Engl J Med 上。该研究纳入合并至少 1 个额外卒中危险因素(心力衰竭、高血压等)且 AHRE 发作 ≥ 6 min 的患者,1:1 随机分为艾多沙班组(艾多沙班 60 mg,每日 1 次,特殊情况患者减量为 30 mg,每日 1 次)或安慰剂组。对于有抗血小板治疗指征的安慰剂组患者,给予阿司匹林等抗血小板药物治疗。研究的主要有效性终点为卒中、全身性栓塞或心血管性死亡,安全性终点为国际血栓和止血协会(ISTH)定义的大出血与全因死亡的复合终点。由于安全性和有效性呈无效趋势,该研究被提前停止。数据分析显示,83 例艾多沙班组患者(3.2%/人年)和 101 例安慰剂组患者(4.0%/人年)达到了主要有效性终点(HR 0.81,95%CI 0.60~1.08,P = 0.15);149 例艾多沙班组患者(5.9%/人年)与 114 例安慰剂组患者(4.5%/人年)达到主要安全终点(HR 1.31,5%CI 1.02~1.67,P = 0.03)。另外,艾多沙班组和安慰剂组分别有 22 例(0.9%/人年)和 27 例(1.1%/人年)发生缺血性卒中,差异无统计学意义(HR 0.79,95%CI 0.45~1.39)。

2023 年,N Engl J Med 网络首发了(2024 年 1 月正式发表)加拿大 Healey 教授牵头的阿哌沙班降低亚临床心房颤动患者栓塞事件(ARTESIA)研究的结果,该研究旨在对比阿哌沙班与阿司匹林对亚临床心房颤动患者的卒中预防作用。ARTESIA 研究是一项前瞻性、多中心、双盲的随机对照试验(RCT),纳入植入心脏起搏器、除颤器或监护仪,至少有 1 次心房颤动发作持续 6 min~24 h,充血性心力衰竭、高血压、年龄 > 75 岁,糖尿病、卒中或 TIA-血管疾病、年龄 65~74 岁、女性(CHA2DS2-VASc)评分 ≥ 3 分的亚临床心房颤动患者。患者以双盲、双模拟的方式随机分组,分别接受阿哌沙班 5 mg,每日 2 次(特殊情况根据说明书减少至 2.5 mg,每日 2 次)或阿司匹林 81 mg,每日 1 次治疗。如果亚临床心房颤动持续超过 24 h或出现临床心房颤动,则停止试验药物并开始使用开放标签的抗凝治疗。研究的主要有效性终点为卒中或全身性栓塞,主要安全性终点为大出血(ISTH 标准)。研究共纳入 4012 例患者,在平均(3.5 ± 1.8)年的随访后,阿哌沙班组中有55例患者(0.78%/人年)发生卒中或全身性栓塞,低于阿司匹林组(86 例,1.24%/人年)(HR 0.63,95%CI 0.45~0.88,P = 0.007)。阿哌沙班组大出血发生率为 1.71%/人年,高于阿司匹林组(0.94%/人年)(HR 1.80,95%CI 1.26~2.57,P = 0.001)。ARTESIA 研究的结果表明,在亚临床心房颤动患者中,阿哌沙班较阿司匹林可以降低卒中或全身性栓塞的风险(图 1),但大出血的风险较高。

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同期 N Engl J Med 发表了 Svennberg 教授的述评,分析 ARTESIA 研究观察到了阿哌沙班在主要有效性终点方面的获益,其与 NOAH-AFNET 6 研究的主要区别为新型口服抗凝剂对亚临床心房颤动患者的卒中风险保护作用。这种差异可能的解释是过早结束的 NOAH-AFNET 6 研究缺乏有效性,并且该研究的复合终点纳入了心血管性死亡,可能分散了对卒中结局的影响。同时,ARTESIA 研究显示,阿哌沙班预防亚临床心房颤动患者发生卒中的代价是非致命性出血风险的增加。

展望未来,针对亚临床心房颤动患者的一级预防干预措施必须平衡出血风险与致残性卒中的风险。未来的亚组分析和荟萃分析可能会对特定亚组患者人群的预防效果提供进一步的证据。

02、中国制造:替奈普酶或成为溶栓新星

阿替普酶静脉溶栓是目前对符合条件的急性缺血性卒中患者的标准治疗手段,但其血管再通率并不理想。替奈普酶(TNK)是通过基因工程改良的 rt-PA,其半衰期更长,纤维蛋白特异性更高,对纤溶酶原激活物抑制剂的拮抗性更强,且可以单次静脉推注给药,较阿替普酶应用更为便利。

加拿大 Menon 教授牵头的阿替普酶与 TNK 治疗急性缺血性卒中的比较(AcT)研究证实,TNK(0.25 mg/kg)静脉溶栓的效果不劣于阿替普酶,为 TNK 静脉溶栓治疗发病 4.5 h 内的急性缺血性卒中提供了高质量循证证据。但在亚洲急性缺血性卒中人群中,TNK 的安全性、有效性及适合剂量仍缺乏深入研究。

在中国开展的多中心、前瞻性、临床 Ⅱ 期 RCT——TNK 再灌注治疗急性缺血性脑血管病(TRACE)研究评估了重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂(rhTNK-tPA)治疗超急性期缺血性卒中(发病 < 3 h)的安全有效剂量。研究结果显示,发病 3 h 内接受 0.25 mg/kg 剂量 rhTNK-tPA 静脉溶栓的急性缺血性卒中患者获益更佳,且 rhTNK-tPA 的安全性与阿替普酶(0.9 mg/kg)相似。该研究为后续 TRACE 2 研究的药物剂量选择提供了依据。

TRACE 2 研究是一项多中心、前瞻性、开放标签、盲法、非劣效设计的临床 Ⅲ 期 RCT,在 1430 例发病 4.5 h 内,符合静脉溶栓条件但不适合进行血管内治疗的急性缺血性卒中患者中评估 TNK(0.25 mg/kg)和阿替普酶(0.9 mg/kg)的有效性和安全性,其结果在 2023 年发表在 Lancet 上。TRACE 2 研究的主要有效性终点为达到良好功能预后(90 d mRS 评分 0~1 分)的受试者比例,主要安全性终点为 36 h 内症状性颅内出血(sICH)的发生率。研究结果显示,TNK 组获得良好功能预后的比例为 62%,阿替普酶组为 58% [RR 1.07,95%CI 0.98~1.16;率差(RD)3.86,95%CI ﹣1.23~8.95](图 2),RR 的 95%CI 下限高于非劣效性界值(0.937),表明 TNK 的疗效不劣于阿替普酶。发病 36 h 内,两组均有 2% 的患者发生 sICH,差异无统计学意义(RR 1.18,95%CI 0.56~2.50)。TNK 组有 46 例(7%)患者,rt-PA 组有 35 例(5%)患者在 90 d 内死亡,差异无统计学意义(RR 1.31,95%CI 0.86~2.01)。该研究表明,对于发病 4.5 h 内符合静脉溶栓条件但不适合血管内取栓治疗的急性缺血性卒中患者,TNK 的有效性不劣于阿替普酶。TRACE 2 研究为 TNK(0.25 mg/kg)作为静脉溶栓的替代方案进一步提供了高质量证据。

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Lancet 同期发表的述评指出,尽管存在一定的局限性,但 TRACE 2、AcT 等大型临床研究为 TNK 在缺血性卒中领域的应用提供了证据,证实在符合静脉溶栓标准的急性缺血性卒中患者中,使用 TNK(0.25 mg/kg)可能不劣于阿替普酶。更重要的是,TNK 便于操作且成本低。在发展中国家,较低的医疗成本、简便的工作流程以及较好的治疗效果有利于提高静脉溶栓的执行率。

TRACE 2 研究的发表,标志着中国自主知识产权脑血管病药物的注册类临床试验首次登上国际医学顶级期刊,TNK 已成为溶栓新星,中国的 TNK 溶栓疗效证据已改写英国相关指南(英国及爱尔兰卒中临床指南 2023 版)。

03、结局难料:直接取栓非劣效性仍需继续论证

自 2015 年 5 大取栓试验证实机械取栓治疗前循环大动脉闭塞(LVO)性缺血性卒中优于单纯药物治疗后,机械取栓治疗成为脑血管病乃至整个神经系统疾病研究领域最受关注的热点。2015 年发布的取栓试验中,治疗方案均为溶栓时间窗内的缺血性卒中患者接受溶栓桥接机械取栓(桥接取栓)治疗,而不符合溶栓指征的患者接受直接取栓治疗。那么溶栓时间窗内直接取栓能否替代桥接取栓,是近年来提出的热点问题。

理论上,桥接取栓叠加了药物的溶栓作用,利于血管再通,且可以帮助下游小栓子溶解。但另一方面,溶栓药物会增加出血风险,并且药物很难溶解导致 LVO 的大负荷血栓。另外,桥接取栓会增加额外的时间和经济成本。2020 年发表的中国三级医院直接动脉取栓恢复 LVO 性缺血性卒中患者血流(DIRECT-MT)研究率先采用非劣效设计 RCT,证实对于符合溶栓指征且到达有取栓条件的综合卒中中心的 LVO 患者,直接取栓的功能结局不劣于桥接取栓,这似乎预示着直接取栓可能取代桥接取栓。然而,后续发表的 5 项直接取栓 RCT 中,仅有 1 项证实了直接取栓的非劣效性。这些研究的异质性结果使得直接取栓能否取代桥接取栓这一疑问的答案变得更加扑朔迷离。

2023 年,改善急性缺血性卒中再灌注策略(IRIS)研究汇总分析了 DIRECT-MT、急性缺血性卒中直接血管内治疗与桥接治疗比较(DEVT)、颈内动脉(ICA)或大脑中动脉(MCA)M1 段闭塞所致急性缺血性卒中伴或不伴静脉溶栓的血管内治疗(SKIP)、颅内动脉近端闭塞所致卒中静脉溶栓后桥接血管内治疗与直接血管内治疗(MR CLEAN-NO IV)、急性缺血性卒中桥接溶栓与直接机械取栓比较(SWIFT DIRECT)、卒中发病 4.5 h 内直接血管内取栓与标准溶栓桥接血管内治疗(DIRECT-SAFE)研究等直接取栓治疗相关 RCT 的结果,共纳入了 2313 例患者数据,探索直接取栓是否不劣于桥接取栓治疗。

IRIS 研究设立了更为严格的 5% 的非劣效界值,研究的异质性、缺失值/跨组率以及失访也没有造成严重偏倚。结果显示,在主要终点(90 d mRS 评分)方面,直接取栓没有被证实不劣于桥接取栓(90 d mRS 评分中位数 3 分 vs. 2 分,未校正 OR 0.92,95%CI 0.78~1.09,P = 0.33)(图 3);取栓血管前再通率方面,桥接取栓则明显优于直接取栓(4.0% vs. 1.7%,P = 0.033);取栓后良好再灌注 [扩展脑梗死溶栓(eTICI)分级 2b 或 3 级] 方面,桥接取栓也优于直接取栓(88.4% vs. 84.3%,P = 0.0042)。另外,桥接取栓有更高的颅内出血风险(36.0% vs. 31.5%,P = 0.043),但与直接取栓相比,sICH(Heidelberg分型)发生率和 90 d 死亡风险差异无统计学意义。在 IRIS 研究的亚组分析中,时间延误和治疗结局体现出了相互作用,即院前(随机化前)延误时间更长的患者更能从直接取栓中获益。研究结论:尽管纳入了超过 2000 例患者,但最终并未证实直接取栓的非劣效性,也没有明确证明桥接取栓在功能结局改善方面的优势。以 mRS 评分 0~1 分为结局,静脉溶栓仅带来了约 1% 的额外获益,远低于既往 RCT 中发病 4.5 h 内静脉溶栓相比安慰剂的获益(> 6%)。

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不过 IRIS 研究的亚组分析带来一个有趣的启示,即具有更长院前延误时间的患者更能通过直接取栓改善功能结局。这个亚组分析结果提示,未来或许可以根据发病时间窗来进一步细分直接或桥接取栓的适宜人群,但该结果需要谨慎解读。IRIS 汇总分析的这 6 项直接取栓 RCT 中,证实直接取栓非劣效性的 2 项 RCT(DIRECT-MT 和 DEVT)中,时间延误也更长,也提示时间对直接取栓的影响是一个值得深入探讨的话题。

在心血管领域,经皮冠状动脉介入治疗具有不劣于溶栓治疗的效果,且可以有效降低出血风险,因此在有条件的医疗环境下,推荐优先直接进行冠状动脉介入治疗。目前来看,这种治疗的「历史更替」能否在脑血管介入治疗领域重现,仍然值得持续关注。除了需要从试验数据本身寻找答案外,一些外部因素,如脑血管和心血管介入手术本身的差异,溶栓药物对心血管系统和中枢神经系统影响的差异也不应被忽视。同时也要考虑临床研究纳入的人群特征与真实世界是否存在差异,包括种族、病因构成、临床/影像特征、医疗条件及环境(如转诊的患者)等。而随着再灌注治疗证据的不断丰富,新型溶栓药物的出现(如 TNK),不同类型的取栓装置迭代,脑保护策略的更新,后循环卒中成为取栓治疗新的适应证,以及急诊卒中单元(移动磁共振)在临床的推广应用等,在新的医疗技术和医疗环境下,直接取栓相比于桥接取栓的非劣效性值得持续探讨。最后,真实世界或许不是判断题而更多的是选择题,临床研究的意义也并不是非此即彼,而是「对症下药」,即为直接取栓和桥接取栓匹配各自最适合的人群。

04、日新月异:大核心梗死取栓不断突破

取栓时间窗内大核心梗死患者是否可行急诊取栓是血管内治疗的热点问题。2019 年美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)发布的急性缺血性卒中早期管理指南认为对 ASPECTS < 6 分的大核心梗死患者,在发病 6 h 内行急诊取栓可能是合理的,但因为制定该指南时参考的取栓相关研究基本都排除了大核心梗死的患者,此项推荐意见的证据级别仅为 B 级。因此,需要通过 RCT 进一步探索大核心梗死取栓的疗效以及取栓治疗的核心梗死体积上限,以使更多的缺血性卒中患者获益。

自 2018 年德国 Thomalla 教授牵头的大病灶和超时间窗卒中取栓治疗的有效性和安全性(TENSION)研究注册后,已有多项针对大核心梗死取栓的 RCT 陆续完成。2022 年 4 月最先发表的日本超急性大核心梗死血管内治疗试验(RESCUE-Japan LIMIT)是由日本 Morimoto 教授团队进行的一项多中心、开放标签、平行分组 RCT。该研究表明,对于经过严格筛选、发病 24 h 内的大核心梗死(ASPECTS 3~5 分)患者,血管内治疗的效果优于药物保守治疗。

2023 年初先后发表的大核心梗死急性前循环 LVO 患者的血管内治疗(ANGEL-ASPECT)研究与优化急性缺血性卒中血管内治疗选择RCT(SELECT 2)为大核心梗死缺血性卒中患者的血管内治疗进一步增添了高级别循证证据。ANGEL-ASPECT 研究是由我国首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣教授和王拥军教授团队完成的一项多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法 RCT。该研究纳入年龄 18~80 岁,发病 24 h 内的大核心梗死前循环 LVO 患者,其中大核心梗死定义为 CT 平扫 ASPECTS 3~5 分,对梗死体积无限制;或 ASPECTS 0~2 分且核心体积 70~100 mL;或发病 6~24 h,ASPECTS > 5 分且核心梗死体积 70~100 mL。受试者 1:1 随机接受血管内治疗联合标准药物治疗(血管内治疗组)或单独接受标准药物治疗(药物治疗组)。研究结果表明,大核心梗死患者在 24 h 内接受血管内治疗的神经功能结局优于单纯药物治疗,90 d mRS 评分向更好的结果位移(OR 1.37,95%CI 1.11~1.69,P = 0.004)(图 4)。安全性方面,血管内治疗组有 14 例(6.1%)患者在随机分组后 48 h 内发生了 Heidelberg 分型定义的 sICH(主要安全性终点),药物治疗组有 6 例(2.7%),差异无统计学意义(RR 2.07,95%CI 0.79~5.41,P = 0.12);随机分组后 48 h 内任何颅内出血的患者比例在血管内治疗组中为 49.1%,高于药物治疗组(17.3%),差异有统计学意义(RR 2.71,95%CI 1.91~3.84,P < 0.001)。

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SELECT 2 是由美国克利夫兰医学中心的 Sarraj 教授牵头的一项国际多中心、前瞻性、随机、开放标签、适应性的临床研究。该研究结果表明,对于发病 24 h 内、ASPECTS 3~5 分或核心梗死体积 ≥ 50 mL 的患者,血管内治疗的功能预后优于药物治疗(图 5),但与血管并发症(动脉通路并发症、动脉夹层、脑动脉穿孔等)相关。

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2023 年 10 月,最早启动的 TENSION 研究结果发表在 Lancet 上。这项多中心、开放标签、终点盲法的 RCT 仅基于平扫 CT 和 CTA 来选择患者,纳入了发病 12 h 内、ASPECTS 3~5 分的急性前循环 LVO 患者。90 d mRS 位移分析显示,血管内治疗较单纯药物治疗改善了患者的功能预后 [校正比值比(aOR)2.58,95%CI 1.60~4.15,P = 0.0001),结论与前述 RESCUE-Japan LIMIT、ANGEL-ASPECT 研究和 SELECT 2 基本一致(图 6)。同时 TENSION 研究发现血管内治疗的死亡率低于单纯药物治疗(HR 0.67,95%CI 0.46~0.98,P = 0.038)。

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N Engl J Med 在发表 SELECT 2 和 ANGEL-ASPECT 研究的同期发表了 Fayad 教授的述评,指出 SELECT 2、ANGEL-ASPECT 以及 2022 年发表的 RESCUE-Japan LIMIT 尽管在试验设计、患者选择、地域、影像学标准等方面存在差异,但整体结论非常相似,表明血管内治疗在不同医疗系统中都可能改变临床实践——「结果令人安心」。述评还指出这一结果将提高大核心梗死这类最严重卒中患者独立行走和进行其他日常活动的机会,对患者以及卒中治疗领域都是「好消息」。

TENSION 研究填补了针对欧洲人群大核心梗死血管内治疗的研究空白,Lancet 同期述评指出,基于 CT 平扫筛选患者可能会节约时间,但该研究只纳入发病 12 h 内的患者,这个纳入标准限制了研究结论的外延性。目前国际上该领域进行的最后 2 项大型 RCT:前循环大梗死缺血性卒中急诊取栓治疗(TESLA)研究(研究注册号:NCT03805308)和大卒中治疗评估(LASTE)研究(研究注册号:NCT03811769)即将正式发布结果,将进一步夯实大核心梗死 LVO 患者血管内治疗的循证医学证据。

05、异曲同工:CTA 筛选取栓添重磅证据

AHA/ASA 2019 年的急性缺血性卒中早期管理指南建议对发病 6 h 内的前循环 LVO 性缺血性卒中患者进行血管内治疗,而发病在 6~24 h 晚时间窗内,则需要联合 NIHSS 评分-核心梗死体积或灌注成像结果筛选可能受益于血管内治疗的患者,具体标准参考影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗(DEFUSE 3)和 DWI 或 CTP 联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用 Trevo 装置行神经介入治疗(DAWN)研究。不过 DEFUSE 3 和 DAWN 研究中基于 MRI DWI 序列或灌注成像的纳入标准较为严格,因此推测很多被排除在此标准外的患者依然可能从血管内治疗中获益。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心临床RCT(MR CLEAN)的一项事后分析显示,在所有类型的 CTA 侧支分级中,血管内治疗组 90 d mRS 评分的分布均较对照组向更好的方向位移,且在侧支分级较好的患者中,血管内治疗的获益更多。因此,在对发病晚时间窗内的患者进行筛查时,CTA 评估侧支分级可能是更具包容性和实用性的评估手段。 

MR CLEAN晚就诊患者(MR CLEAN-LATE)是由 Olthuis 教授牵头的一项多中心、开放标签、终点盲法的 Ⅲ 期临床 RCT。该研究纳入年龄 ≥ 18 岁,前循环 LVO(ICA 远端、MCA 的 M1 或 M2 段)且 CTA 证实 MCA 供血区存在侧支血流 [定义为 1 级(0 < 侧支充盈 ≤ 50%),2 级(50% < 侧支充盈 < 100%)或 3 级(100% 侧支充盈)],NIHSS 评分 ≥ 2 分,症状出现或最后已知正常时间在 6~24 h 内,可行血管内治疗的缺血性卒中患者,而符合 DAWN 和 DEFUSE 3 研究标准的患者被排除在该试验外。受试者按照 1:1 的比例随机接受血管内治疗(血管内治疗组)或不接受血管内治疗(对照组),主要结局为 90 d 时的 mRS 评分分布。研究共分析了 502 例患者的资料,其中血管内治疗组 255 例,对照组 247 例,结果表明,90 d 时血管内治疗组的 mRS 评分较对照组向更好的结局位移 [校正共同比值比(acOR)1.67,95%CI 1.20~2.32](图 7)。血管内治疗组的 90 d 全因死亡率为 24%(62例),对照组为 30%(74 例),两组差异无统计学意义(aOR 0.72,95%CI 0.44~1.18)。安全性方面,血管内治疗组中欧洲急性卒中合作研究(ECASS)分型定义的 sICH 发生率为 7%,高于对照组(2%)(aOR 4.59,95%CI 1.49~14.10)。该研究表明,对于发病 6~24 h 内,CTA 评估存在侧支血流的前循环 LVO 性缺血性卒中患者,血管内治疗是有效且安全的。

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MR CLEAN-LATE 结果在 2023 年发表于 Lancet 上,同期评述指出,该研究使用了 CTA 筛查可能从血管内治疗中获益的患者,并不需要复杂的成像系统,大大降低了筛查成本。此外,该研究纳入了不符合 DAWN 和 DEFUSE 3 研究标准的受试者,意味着晚时间窗就诊 LVO 患者的取栓适应证有望进一步扩大。

06、百花齐放:卒中后降压管理再添新证

高血压是与缺血性卒中不良预后相关的重要危险因素。有研究证实降压治疗可显著降低卒中的复发风险,但有关降压治疗的最佳时机及血压管理目标目前尚无定论。既往中国急性缺血性卒中降压治疗试验(CATIS)结果提示,急性缺血性卒中患者在发病 48 h 内启动降压治疗并无获益,但其亚组分析提示,发病 24~48 h 给予降压治疗可能降低患者发生主要复合终点事件的风险。

在前述研究基础上,我国学者王拥军教授、刘丽萍教授、张永红教授联合美国杜兰大学何江教授团队联合开展了多中心、随机、开放标签、盲法终点的 Ⅲ 期临床研究 ——CATIS 2。该研究旨在探究急性缺血性卒中早期降压治疗(发病后 24~48 h)与延迟降压治疗(发病后第 8 天)相比,是否会降低患者不良预后的风险。研究纳入年龄 ≥ 40 岁,症状出现 24~48 h,收缩压(SBP)140~219 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的急性缺血性卒中患者;排除了严重卒中(NIHSS 评分 ≥ 21 分)的高血压患者。主要临床结局为 90 d 死亡或重度残疾(mRS 评分 ≥ 3 分)。图 8 显示了早期降压组和延迟降压组治疗后血压的变化趋势。研究结果显示,早期降压组有 289 例(12.0%)患者,延迟降压组有 250 例(10.5%)患者发生了主要临床结局事件,差异无统计学意义(OR 1.18,95%CI 0.98~1.41,P = 0.083);两组间卒中复发、主要血管事件、严重不良事件发生率的差异也无统计学意义。CATIS 2 的结果表明,对于未接受再灌注治疗、伴有血压升高的轻、中度急性缺血性卒中患者,早期启动降压治疗与延迟降压治疗相比不能降低死亡和致残风险,提示在急性缺血性卒中发病 1 周内启动降压治疗可能并无益处。

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血压管理对机械取栓且血管成功再通的急性缺血性卒中患者同样至关重要。血压过高可能会增加颅内出血风险,而过度降压则会加重缺血损伤。AHA/ASA 于 2019 年发布的急性缺血性卒中早期管理指南建议,血管再通后 24 h 血压应控制在  180/105 mmHg 以下,但并未设定详细的降压目标。2021 年发表的降低急性卒中血管内治疗后出血的血压目标(BP-TARGET)研究表明,强化降压(SBP 100~129 mmHg)并不能降低急性缺血性卒中患者血管内治疗成功后 24~36 h 脑实质出血的发生率。卒中血压控制和取栓治疗研究 2(ENCHANTED 2/MT)则因强化降压(SBP < 120 mmHg)组的不良预后风险过高而被提前终止。因此目前急性缺血性卒中患者血管内治疗后具体血压管理目标尚不明确。

2023 年,两项旨在评估血管内治疗血管再通后强化降压对急性缺血性卒中患者预后影响的大型临床研究公布了研究结果。

动脉取栓治疗患者预后-最佳血压控制(OPTIMAL-BP)研究是韩国 Nam 教授牵头的一项多中心、开放、终点盲法 RCT。该研究纳入了年龄 ≥ 20 岁,发生 LVO 且接受血管内治疗,术后 mTICI 分级 ≥ 2b 级且成功再灌注后 2 h 内至少 2 次测量 SBP ≥ 140 mmHg 的急性缺血性卒中患者,患者随机接受强化降压管理(SBP < 140 mmHg)(强化管理组)和常规血压管理(SBP 140~180 mmHg)(常规管理组)。因数据和安全监测委员会认为存在安全性问题,该研究被提前终止。

研究最终纳入了 306 例急性缺血性卒中患者,其中 305 例符合入组要求。数据分析显示,强化管理组中功能独立(3 个月 mRS 评分 0~2 分)患者的比例(39.4%)显著低于常规管理组(54.4%)[风险差(RD)﹣15.1%,95%CI﹣26.2%~﹣3.9%;aOR 0.56,95%CI 0.33~0.96,P = 0.03](图 9);强化管理组与常规管理组 sICH 的发生率差异无统计学意义(9.0% vs. 8.1%,aOR 1.10,95%CI 0.48~2.53,P = 0.82);强化管理组 3 个月内卒中相关死亡率为 7.7%,常规管理组为 5.4%(aOR 1.73,95%CI 0.61~4.92,P = 0.31)。OPTIMAL-BP 研究的结果表明,对于接受血管内治疗且成功血管再通的 LVO 性急性缺血性卒中患者,强化降压较常规血压管理的功能预后更差,两种血压管理策略组中 sICH 与卒中相关的死亡发生率相似。

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美国的 Mistry 教授牵头的血管内治疗卒中后血压控制(BEST-Ⅱ)研究为一项随机、开放标签、终点盲法、无效性临床研究。该研究纳入接受血管内治疗,前循环 LVO,且 mTICI 分级 ≥ 2b 级的急性缺血性卒中患者,将患者 1∶1∶1 随机分配至 SBP < 140 mmHg 组、SBP < 160 mmHg 组和 SBP < 180 mmHg 组(血管再通后 60 min 内开始血压管理)。研究设置了两个主要终点,分别为(36 ± 12)h 梗死体积和(90 ± 14)d 效用加权 mRS 评分(使用 0~1 标准效用权重)。研究结果显示,SBP < 140 mmHg 组随访的平均梗死体积为 32.4 mL(95%CI 18.0~46.7 mL),SBP < 160 mmHg 组平均梗死体积为 50.7 mL(95%CI 33.7~67.7 mL),SBP < 180 mmHg 组平均梗死体积为 46.4 mL(95%CI 24.5~68.2 mL)(3 组没有显著线性关系);90 d 平均效用加权 mRS 评分方面,SBP < 140 mmHg 组为 0.51 分(95%CI 0.38~0.63 分),SBP < 160 mmHg 组为 0.47 分(95%CI 0.35~0.60 分),SBP < 180 mmHg 组为 0.58 分(95%CI 0.46~0.71 分)(3 组没有显著线性关系)(图 10)。校正基线 ASPECT 评分后,SBP 每下降 1 mmHg,梗死体积变化曲线的斜率为﹣0.29(95%CI ﹣0.81~∞,无效性 P = 0.99);校正基线 mRS 评分后,SBP 每下降 1 mmHg,效用加权 mRS 评分变化曲线的斜率为 -0.0019(95%CI ﹣∞~0.0017,无效性 P = 0.93),其 CI 上限并未低于 ﹣0.005 危害阈值。BEST-Ⅱ 研究表明,对于血管内治疗后血管再通的急性缺血性卒中患者,强化降压(SBP < 140 mmHg 或 < 160 mmHg)与较宽松的 SBP 目标(< 180 mmHg)相比,未达到研究预先设定的无效性标准,因此不能证明强化降压有害,但提示此类患者从强化降压管理中获益的可能性较小,未来仍需进行更大规模的研究来探索强化降压管理的意义。

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同期 JAMA 发表述评指出,BP-TARGET、ENCHANTED 2/MT、OPTIMAL-BP、BEST-Ⅱ 这 4 项大型临床研究均表明,强化降压并不会降低血管内治疗后血管再通急性缺血性卒中患者的出血事件,甚至会导致不良预后。

尽管部分回顾性研究发现血压较低的急性缺血性卒中患者血管内治疗的疗效更佳,但并不代表降压管理与临床预后存在因果关系,而是可能与这部分患者的基础生理机能、颅内压和血流调节能力更好有关。在未来的相关研究中,应排除发生低血压风险高的患者,考虑在大面积梗死、出血转化风险高、血压变化大的患者人群中进行血压干预研究,或许可得到阳性的结果。

07、道阻且长:扩大急性缺血性卒中血管再通外治疗

尽管再灌注治疗(溶栓和动脉取栓)对急性缺血性卒中患者的预后有显著影响,但只有少数卒中患者能接受再灌注治疗。此外,相当一部分患者即使在发病早期接受了溶栓治疗,但预后也没有得到改善。因此,仍需高质量的研究继续探索扩大急性缺血性卒中血管再通之外的治疗方法,例如:更积极的抗血小板治疗对中、重度卒中患者的有效性和安全性。

对于 LVO 性急性缺血性卒中患者,血管内治疗可显著提高再灌注率,改善功能结局。然而,约有 30% 的患者血管内治疗再灌注失败,部分原因可能是机械取栓装置损伤血管内皮,导致血小板活化、粘连和聚集。替罗非班是一种高选择性非肽血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 抑制剂,是可逆性抗血小板聚集药物,已被证明可降低经皮冠状动脉介入治疗期间血栓并发症的风险。有回顾性研究评估了替罗非班辅助 LVO 患者血管内治疗的作用,但结果并不一致。

基于上述背景,为探索替罗非班在急性缺血性卒中患者血管内治疗中的作用,我国杨清武授牵头开展了替罗非班联合血管再通治疗急性缺血性卒中(RESCUE BT)研究。RESCUE BT 研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的 RCT,结果在 2022 年发表,证明了在 LVO 性急性缺血性卒中患者中,血管内治疗前静脉注射替罗非班对 90 d mRS 评分的改善与安慰剂无显著差异,因此不支持急性缺血性卒中血管内治疗前静脉注射替罗非班。

静脉溶栓主要对大、中血管闭塞导致的卒中有效,且有严格的治疗时间窗,所以现有的再灌注治疗方法对非大、中动脉闭塞所致 AIS 患者的疗效可能有限。杨清武教授团队的替罗非班与阿司匹林治疗急性缺血性卒中有效性和安全性(RESCUE BT 2)研究针对这一问题进行了探索,研究结果在 2023 年发表在 N Engl J Med 上。

RESCUE BT 2 研究是一项多中心、双盲、双模拟的 RCT,旨在比较替罗非班与阿司匹林治疗无大、中动脉闭塞急性缺血性卒中患者的有效性和安全性。受试者包括发病 24 h 内不适合接受溶栓或血管内治疗的患者;发病 24~96 h 有卒中症状进展(进展 24 h 内),同时不适合静脉溶栓和血管内治疗的患者;静脉溶栓 24 h 内发生早期神经功能恶化的患者以及静脉溶栓后 4~24 h 内无症状改善的患者。患者按照 1:1 的比例被随机分配至替罗非班组或阿司匹林组。替罗非班组患者接受静脉滴注替罗非班,剂量为 0.4 μg/(kg·min),持续 30 min 后以 0.1 μg/(kg·min)剂量滴注,持续 48 h,同时接受口服安慰剂 2 d;阿司匹林组患者口服阿司匹林(100 mg/d)并静脉滴注安慰剂,持续 2 d。从静脉注射替罗非班或安慰剂后 44 h 开始,所有患者接受口服阿司匹林(100 mg/d),持续 90 d。研究的主要有效性终点为随机分组后 90 d mRS 评分 0~1 分,主要安全性终点为 48 h 内 Heidelberg 分型定义的 sICH 和 90 d 内全因死亡。共有 606 例患者被分配至替罗非班组(2 例 90 d 失访),571 例患者被分配至阿司匹林组(4 例 90 d 失访)。数据分析显示,替罗非班组和阿司匹林组分别有 29.1% 和 22.2% 的患者达到主要有效性终点,替罗非班组优于阿司匹林组 [校正危险比(aRR)1.26,95%CI 1.04~1.53,P = 0.02](图 11);安全性终点方面,替罗非班组 48 h 内 sICH 的发生率高于阿司匹林组(1.00% vs. 0,P = 0.03),90 d 死亡率与阿司匹林组的差异无统计学意义(3.8% vs. 2.6%,aRR 1.62,95%CI 0.88~2.95,P = 0.12)。RESCUE BT 2 研究证实,与阿司匹林相比,静脉注射替罗非班可改善发病 24 h 内的非大、中动脉闭塞所致急性缺血性卒中患者的神经功能预后,应用替罗非班后 sICH 的发生风险较低,但仍高于阿司匹林。

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Alberts  教授的述评认为,RESCUE BT 2 研究打开了替罗非班类药物治疗缺血性卒中的大门。然而,在该研究中,多数患者(73%)有小的深部梗死,颅内动脉狭窄的患病率较高(48%),可能是动脉粥样硬化所致,这可能限制了该研究结果在非中国人群中的适用性。

阿替普酶静脉溶栓是《中国脑血管病临床管理指南(第 2 版)》推荐的发病 4.5 h 内、符合条件的急性缺血性卒中患者的标准治疗方法,但阿替普酶对大血管的再通率较低,并且存在血管再通后再次闭塞导致神经功能恶化的风险。作为直接凝血酶抑制剂,阿加曲班与阿替普酶联合可能增加血管再通率。2017 年发表的一项 3 组、多中心、随机、终点盲法的探索性试验 —— 阿加曲班与组织纤溶酶原激活剂治疗急性卒中的随机对照试验(ARTSS 2)结果提示,rt-PA 联合应用阿加曲班治疗急性缺血性卒中相对安全,并可能改善患者的临床预后。不过,该研究仅为小样本的探索性试验,未能提供高质量的研究证据。

由中国人民解放军北部战区总医院陈会生教授和首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授共同牵头的多中心、开放标签、终点盲法的 RCT—— 阿加曲班联合 rt-PA 治疗急性缺血性卒中(ARAIS)研究填补了这方面的研究空白。

ARAIS 研究纳入发病 4.5 h 内、NIHSS 评分 > 6 分的急性缺血性卒中患者,主要终点为 90 d 功能预后良好(mRS 评分 ≤ 1 分)。受试者随机分为阿加曲班联合阿替普酶组(接受标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗,同时给予阿加曲班持续静脉滴注 48 h)和单独阿替普酶组(接受标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗)。共 760 例(93.0%)患者完成了试验,其中纳入全分析集的共 696 例(阿加曲班联合阿替普酶组 329 例,单独阿替普酶组 367 例)。阿加曲班联合阿替普酶组和单独阿替普酶组分别有 210 例(63.8%)和 238 例(64.9%)患者达到 90 d 功能预后良好,两组的有效性差异无统计学意义(RR 0.98,95%CI 0.88%~1.10%,P = 0.78)(图 12)。在安全性终点方面,阿加曲班联合阿替普酶组有 8 例 sICH(2.1%)、9 例脑实质出血 2 型(2.3%)和 1 例主要出血事件(0.3%);阿替普酶组有 7 例 sICH(1.8%)、10 例脑实质出血 2 型(2.5%)和 2 例主要出血事件(0.5%),两种治疗的安全性相似。ARAIS 研究在中国人群中证实,对于发病 4.5 h 内接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者,联合应用阿加曲班是安全的,但并不能显著改善患者的 90 d 神经功能预后。

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ARAIS 研究未限制入组患者的病因,因此该研究的阴性结果可能与 LVO 患者比例有关。未来可通过进一步限定纳入人群的特点或进行亚组分析,以更好确定阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班对提高急性缺血性卒中患者血管再通率,降低开通血管再闭塞风险的效果。

08、左右不定:卒中合并心房颤动抗凝时机待定

直接口服抗凝药(DOACs)可降低心房颤动患者缺血性卒中和全身性栓塞的风险。然而,急性缺血性卒中后启动 DOACs 治疗的时机能否影响卒中复发和出血的风险尚不清楚。由于缺乏高质量的研究证据,不同卒中治疗指南对抗凝起始时间的建议各不相同,基于出血转化风险与梗死体积的「1—3—6—12 d」规则是目前较被认可的一种抗凝治疗方案。需要进行缺血性卒中合并心房颤动患者早期与延迟使用 DOACs 的高质量 RCT,以评估早期使用 DOACs 的安全性和有效性。

卒中伴心房颤动的早期与延迟抗凝治疗(ELAN)研究是瑞士 Fischer 教授发起的一项国际多中心、开放标签、终点盲法的 RCT,旨在评估早期使用 DOACs 的安全性和有效性。该研究共分析了 2013 例急性缺血性卒中合并永久性、持续性或阵发性非瓣膜性心房颤动患者的资料,并基于影像学检查进行卒中严重程度分层(37% 为轻度卒中,40% 为中度卒中,23% 为重度卒中),其中 1975 例患者完成了主要终点事件随访。两组患者的抗凝时间依据卒中严重程度进一步划分,最终 1006 例受试者被随机分配接受早期抗凝治疗(轻度或中度卒中后 48 h 内,重度卒中后 6~7 d)(早期治疗组),1007 例受试者接受延迟抗凝治疗(轻度卒中后 3~4 d,中度卒中后 6~7 d,重度卒中后 12~14 d)(延迟治疗组)。结果发现,早期治疗组和延迟治疗组分别有 29 例(2.9%)和 41 例(4.1%)患者发病 30 d 内发生主要终点事件 [校正 RD(aRD)﹣1.18,95%CI ﹣2.84~0.47]。发病 30 d 内,早期治疗组和延迟治疗组分别有 14 例(1.4%)和 25 例(2.5%)患者复发缺血性卒中(aRD ﹣1.14,95%CI -2.41~0.13),两组均有 2 例(0.2%)患者发生 sICH。ELAN 研究的结果表明,在发病 30 d 内,早期使用 DOACs 比晚期使用 DOACs 可使患者复发性缺血性卒中、全身性栓塞、颅内大出血、sICH 或血管性死亡的发生率降低 2.8% 至增高 0.5%(基于 95%CI)不等(图 13)。

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ELAN 研究在 2023 年发表在 N Engl J Med 上,同期述评指出,ELAN 研究并未按照优效性或非劣效性对比进行设计,鉴于两组的低事件发生率以及组间的微小差异,无法从结果中得出明确的结论。随着 MRI 技术的进步,可以在部分缺血性卒中患者中发现轻微出血转化,影像学见到的轻微出血如何影响抗凝起始时间等问题仍需解决。

09、不断求索:颅内外血管搭桥手术效能未明

动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要危险因素,伴有症状性 ICA 或 MCA 闭塞的患者卒中复发风险超过 10%,而伴有血流动力学障碍的患者卒中复发风险更高。颅内外血管(EC-IC)搭桥手术通过将颞浅动脉与 MCA 吻合,从而改善血流循环并降低卒中风险,是 ICA 或 MCA 闭塞的重要治疗手段。然而,既往有研究显示,伴有动脉粥样硬化的 LVO 患者并不能从 EC-IC 搭桥手术中获益,且术后并发症发生率较高。

为评估症状性动脉粥样硬化性 ICA 或 MCA 闭塞且存在血流动力学障碍的患者进行 EC-IC 搭桥手术的有效性与安全性,首都医科大学宣武医院焦力群教授联合复旦大学附属华山医院顾宇翔教授牵头开展了 ICA 和 MCA 闭塞手术研究(CMOSS)。CMOSS 为一项多中心、随机、开放标签、终点盲法的临床研究,共纳入 330 例既往 12 个月内出现 TIA 或缺血性卒中的 ICA 或 MCA 闭塞,且 CTP 显示患侧 MCA 供血区域血流平均通过时间(MTT)> 4 s 或相对脑血流量(rCBF)(症状侧/非症状侧)< 0.95 的患者。受试者被随机分配至 EC-IC 搭桥手术联合药物治疗组(手术组)或单独药物治疗组(药物组)。该研究的主要终点为随机分组后 30 d 内发生任何卒中或死亡事件或 30 d~2 年内发生同侧缺血性卒中。

CMOSS 的数据分析显示,手术组的主要终点发生率为 8.6%,药物组为 12.3%,两组间差异无统计学意义(HR 0.71,95%CI 0.33~1.54,P = 0.39)。亚组分析显示,在 MCA 闭塞亚组中,手术组 69 例患者中有 4 例(5.8%)出现主要终点,药物组 60 例患者中有 8 例(13.3%)出现主要终点(HR 0.47,95%CI 0.12~1.18);MTT > 6 s 亚组中,手术组和药物组主要终点的发生率分别为 9.2% 和 17.4%(HR 0.57,95%CI 0.21~1.59);rCBF ≤ 0.8 亚组中,手术组和药物组的主要终点发生率分别为 6.4% 和 14.0%(HR 0.38,95%CI 0.13~1.18)。CMOSS 结果表明,对于症状性 ICA 或 MCA 闭塞合并血流动力学障碍的患者,药物联合 EC-IC 搭桥手术并不能降低 30 d 内卒中或死亡以及 30 d~2 年内发生同侧缺血性卒中的风险(图 14)。

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JAMA 同期述评指出,尽管颅内外血管搭桥术研究(EC/IC Bypass)、颈动脉闭塞手术研究(COSS)和 CMOSS 均未证明 EC-IC 搭桥手术对伴有动脉粥样硬化的 LVO 患者有益,但药物治疗,尤其是抗栓、调脂、降糖等干预危险因素措施的有效性不断被证实。尽管部分患者可以从 EC-IC 搭桥手术中获益,但能够影响全身大血管的动脉粥样硬化依旧是心脑血管疾病及死亡事件的主要危险因素,强化药物治疗方案可以降低大血管事件的风险。在深刻了解大脑复杂的血流动力学特征之前,神经外科医师很难为 ICA 或 MCA 闭塞的患者提供较好的手术支持,而强化、全方位的药物治疗或许仍然是最佳选择。

10、初见曙光:脑出血强化降压首现阳性结果

自发性脑出血往往发病较急,症状较重,是目前有效干预手段不多的卒中类型。大部分脑出血患者发病后合并血压升高,且血压升高往往与不良预后相关。然而,既往关于早期降压治疗有效性的大型临床研究结果并不一致,因此目前各国的相关临床指南对脑出血后血压管理措施的推荐等级均为中等。

乔治全球健康研究院的 Anderson 教授团队和四川大学华西医院的游潮教授团队合作开展的急性脑出血组合化管理与强化降压试验 3(INTERACT 3)旨在探索与常规治疗相比,以目标为导向的积极组合化管理是否能改善急性自发性脑出血患者的预后。积极组合化管理措施包括早期强化降压治疗:在治疗开始后 1 h 内将 SBP 降至 130~140 mmHg;强化血糖控制:在治疗开始后尽快将非糖尿病患者血糖控制在 6.1~7.8 mmol/L,糖尿病患者血糖控制在 7.8~10.0 mmol/L;体温控制:在治疗开始后 1 h 内控制体温 < 37.5 ℃;抗凝纠正:对服用华法林的患者使用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物进行抗凝纠正,在治疗开始后 1 h 内使 INR < 1.5。

INTERACT 3 是一项国际、多中心、前瞻性、阶梯式楔形、群组随机对照、终点盲法的临床试验。与传统的个体水平 RCT 不同,INTERACT 3 采用了阶梯式楔形群组随机对照设计,首先将患者分为 3 个干预序列组,每个干预序列组起初均为常规治疗的对照阶段,而后分别在不同时间点转换为组合化管理阶段。该研究以医院为单位进行随机分组,每个医院被随机至 3 个干预序列组之一,并按国家(或地区)以及预计招募的患者数量进行分层。研究的主要终点为 6 个月 mRS 评分位移分析。

INTERACT 3 在 2017~2021 年共纳入 7036 例患者,其中 3221 例被分配至积极组合化管理组进行组合化管理,3815 例被分配至对照组进行常规治疗。积极组合化管理组和对照组各有 2892 例和 3363 例患者纳入主要终点分析,结果显示,积极组合化管理可显著降低急性自发性脑出血患者 6 个月不良功能预后的风险 [共同比值比(cOR)0.86,95%CI 0.76~0.97,P = 0.015](图 15),这一结果在一系列敏感性分析和次要终点分析中均一致。同时,相较于对照组,积极组合化管理还提高了患者的生存率(cOR 0.77,95%CI 0.63~0.95,P = 0.015),并降低了严重不良事件的发生率(16.0% vs. 20.1%,P = 0.0098)。INTERACT 3 的结果表明,在发病后数小时内实施积极组合化管理方案可改善急性自发性脑出血患者的功能结局,建议医疗机构将这种方案纳入临床实践中。

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Lancet 同期述评指出,INTERACT 3 的研究结果为急性自发性脑出血的治疗提供了高级别的循证依据,对临床治疗具有重要指导意义。该研究提示,针对脑出血患者的积极组合化管理方案既可以降低死亡率,又可以改善整体功能结局,同时,该研究也体现了多种诊疗指标综合管理在疾病治疗中的重要性。

回首 2023 年,诸多精彩的临床研究为提升卒中医疗质量贡献了新一轮重要力量,高质量的研究不断推陈出新,展现了世界范围内脑血管病领域研究者们积极、创新、严谨的科研态度,也体现了新技术和新方法对临床研究的重要促进作用。在新的一年,相信会涌现出更多高质量的临床研究,让我们继续对卒中临床研究事业抱有期待和热情。

编者注:本文数据均来自研究公布的结果,未统一小数点后位数;本文列举的各项研究作者为该研究团队主要研究者而非对应参考文献的第一作者。

本文内容转载自「中国卒中杂志」,感谢授权!

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