吴士文教授：杜氏肌营养不良（DMD）进展盘点

原创 作者:讲者：吴士文教授 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-02 19:58 发表于浙江

原文地址：吴士文教授：杜氏肌营养不良（DMD）进展盘点

「2023 神经领域年度盘点」由中国研究型医院学会神经科学专业委员会联合丁香园联合举办。

会议上，解放军总医院神经内科吴士文教授就「杜氏肌营养不良（DMD）2023 年进展」这一主题进行了精彩盘点，并总结为：「盘去纷繁复杂，2023 DMD 有一点尴尬与失落；点开荆棘迷雾，2024 DMD 留一片希望与光明。」

本文就主要内容进行整理回顾，带大家一起了解 DMD 领域的失落与光明。

盘去纷繁复杂

2023 DMD 有一点尴尬与失落

01、上市 9 年，PTC-124 或失去资质

PTC-124，或称 Ataluren，是一种小分子化合物，PTC-124 治疗的目标人群为发病机制为无义突变的 DMD 患者。主要作用机制是促体内细胞跳过基因无义突变位点，提高 mRNA 的转录水平，从而产生正常的肌营养蛋白。

早在 2014 年，欧洲药品管理局批准了 PTC-124 有条件上市，可用于 5 岁及以上无义突变的 DMD 患者的治疗。PTC-124 需进行后续的定期审核。

然而，2023 年９月 15 日，欧洲药品管理局（EMA）人类药物委员会（CHMP）建议不再更新 Translarna™（Ataluren）的上市许可。这一消息，让已上市 9 年的 PTC-124 突然进入了困境。此前，PTC-124 曾经多次向 FDA 申请在美国上市，但均被 FDA 驳回。

2023 年发表的关于 Ataluren（PTC-124）的真实世界研究显示，Ataluren 具有安全性优势，治疗期间不良反应多为轻度至中度，并且与 Ataluren 无关。Kaplan–Meier 分析显示与标准治疗相比，Ataluren 联合标准治疗改善了患者丧失活动能力的时间（图 1）以及肺功能情况（图 2）。

图 1 引自参考文献 2

图 2 引自参考文献 2

02、SRP9001 未达到三期主要终点

2023 年，SRP9001（名为 Elevidys）获得 FDA 加速批准，给 DMD 的治疗带来一些希望，却也充满了「尴尬和失落」。SRP9001 三期临床试验到达了次要终点（站立时间、十米步行试验时间），未能达到主要终点（NSAA 评分）。

吴教授介绍，SRP-9001 似乎对肌肉功能只有适度的影响，而且只对某些 DMD 患者有影响；并且只批准该药物用于 4 岁和 5 岁的男孩。一次性治疗将花费 320 万美元，高昂的费用也令人望而却步。

03、他莫西芬不推荐用于 DMD 治疗

他莫西芬是一种化疗药，此前有研究显示他莫西芬或可用于 DMD 治疗。2023 年 Lancet Neurology 发表的他莫西芬治疗 DMD 的三期临床试验（TAMDMD）意味着他莫西芬从 DMD 潜在治疗名单中去除。

TAMDMD 试验表明：他莫昔芬治疗是安全的，但未达到预定的主要疗效终点（图 3）。无法提供统计或临床证据来证明他莫昔芬作为皮质类固醇的辅助药物在延缓杜氏肌营养不良症的疾病进展方面有效。根据 TAMDMD 试验的结果，研究者不能推荐在杜氏肌营养不良症患者的日常临床实践中使用他莫昔芬。

图 3 引自参考文献 4

吴教授介绍，尽管 2023 DMD 领域存在尴尬与失落，但其中不乏值得反思之处。例如，PTC-124 的坎坷前途折射出罕见病治疗的困境和对罕见病临床试验设计的思考。有限的治疗效果，较高的治疗费用，以及卫生经济学均需纳入罕见病药物研发的考量角度。

罕见病发病人数少，选择临床试验受试者时偏倚较多。对于罕见病药物疗效的判断，则需要思考如何对待「真实世界研究数据」，如何发现并选择更敏感的终点指标，是否采信患者治疗后主观感受评分等指标，如何控制组间差异等诸多细节。审批机构、患者组织、医药专家、药物研发公司等方面在未来还需要深入讨论。

点开荆棘迷雾

2024 DMD 留一片希望与光明

01、温和激素 ——Vamorolone 获批带来光明

糖皮质激素治疗是 DMD 的经典疗法，糖皮质激素仍为 DMD 治疗的主要手段，具体用药流程见图 4。糖皮质激素使用过程中有很多注意事项（图 5），并且可能带来诸多副作用（图 6）。温和激素 ——Vamorolone 可能保留激素的治疗作用，避免副作用，为 DMD 治疗带来几分光明。

图 4 来自讲者 PPT

图 5 来自讲者 PPT

图 6 来自讲者 PPT

目前的研究显示，使用 48 周，Vamorolone 维持了各项计时功能测试的改善效果；与泼尼松相比，Vamorolone 特殊关注的不良事件（AESI）显著减少（图 7）。

并且 DMD 患者可从其他激素切换到 Vamorolone 治疗。研究显示从强的松切换到 Vamorolone 的患者恢复了生长轨迹，持续服用 Vamorolone 的男孩未出现生长抑制，从强的松转到 Vamorolone 的 AESI 更少。Vamorolone 于 2023 年 10 月分别被美国和欧盟批准用于 DMD 治疗。

图 7 来自讲者 PPT

02、DMD 研究的中国声音

过去一年，DMD 研究领域也涌现出许多中国声音。

1）动物研究显示基于 CRISPR 的外显子跳跃治疗，对于患病动物的病理学和行为学均有改善。

2）基于迷你 Urtophin 替代治疗的动物研究，有望根据 Utrophin 的结构、功能特性，通过结构生物学理论方法，自主研发新一代迷你 Utrophin。使得肌肉的表达最高，肝脏不表达，且此类载体的低毒性可显著提高制剂安全性。

3）基于 CRISPR 激活全长 Urtophin 替代治疗，也有可能进一步推进 Urtophin 替代治疗的发展。

4）动物试验验证了工程化 tRNA 和氨酰-tRNA-合成酶（tRNA-aaRS）正交系统。

5）基于突变天然 tRNA 构建 sup-tRNA，是治疗 DMD 的另一策略。

此外，吴教授透露，据目前所知：国内约 5 种 DMD 基因相关治疗药物进入临床前期。

最后，吴教授总结，尽管 2023 年 DMD 领域有一点尴尬与失落，但研究者不会气馁，而是积极汲取经验。失落之外，能够看到，2024 年 DMD 领域仍留一片希望与光明，DMD 的治疗未来可期。

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参考资料（上下滑动查看）：

1. 何若洁, 姚晓黎. 神经遗传病治疗的新希望. 中华神经科杂志,2022,55(7):671-681.

2. Mercuri E, Osorio AN, Muntoni F, et al. Safety and effectiveness of ataluren in patients with nonsense mutation DMD in the STRIDE Registry compared with the CINRG Duchenne Natural History Study (2015-2022): 2022 interim analysis [published correction appears in J Neurol. 2023 Sep;270(9):4583]. J Neurol. 2023;270(8):3896-3913.

3. Sarepta Therapeutics 网站：https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-topline-results-embark-global-0.

4. Henzi BC, Schmidt S, Nagy S, et al. Safety and efficacy of tamoxifen in boys with Duchenne muscular dystrophy (TAMDMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2023;22(10):890-899.

5. Guglieri M, Clemens PR, Perlman SJ, et al. Efficacy and Safety of Vamorolone vs Placebo and Prednisone Among Boys With Duchenne Muscular Dystrophy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(10):1005-1014.

6. Clinicaltrials.gov. 2021. Available from:  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03439670.