COMT 抑制剂较量｜第三代奥吡卡朋相较于第二代恩他卡朋的 3 个优势

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-02-01 19:58 发表于浙江

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近日，奥吡卡朋（Opicapone®）胶囊在国家先行先试特许政策的推动下，已成功在海南博鳌超级医院落地。

帕金森病（PD）是中老年常见的神经系统退行性疾病，它的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗、运动康复疗法等。其中药物治疗是主要手段。目前，帕金森病尚无法根治，左旋多巴是目前治疗帕金森病的标准疗法，也是帕金森病药物治疗中有效的对症治疗药物。但在大多数患者中，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，需要与一些药物联合使用，以提高左旋多巴的疗效，改善运动并发症。

COMT（儿茶酚-氧位-甲基转移酶）抑制剂可以抑制左旋多巴的分解，使其更多的进入大脑，从而实现上述治疗目标。目前国内上市的 COMT 抑制剂包括一代的托卡朋（由于其肝毒性目前临床已很少使用）和二代的恩他卡朋。第三代 COMT 抑制剂奥吡卡朋自 2016 年欧盟获批上市，已在全球 41 个国家获批，本次获得特许批准成功落地海南博鳌超级医院，也为伴有运动波动的帕金森病患者的治疗带来了福音。那么，与第二代 COMT 抑制剂恩他卡朋相比，第三代奥吡卡朋有哪些优势呢？

一、药代动力学

奥吡卡朋对 COMT 的抑制作用显著且持久。尽管奥吡卡朋口服后，血浆清除迅速（半衰期 1～2 h），但由于奥吡卡朋具有极高的 COMT 结合亲和力，解离缓慢，因此能持续抑制 COMT，抑制半衰期在 100 h 以上[1]，一天一次剂量即可实现持续抑制。而恩他卡朋在用药后 5～7 h，COMT 活性即恢复至基线水平，因此恩他卡朋必须一日多次使用才能实现对 COMT 的持续抑制（图 1）[2]。

图 1. 用药第 12 天的平均红细胞 COMT 活性（基线水平的百分比）与时间的关系［研究人群每日一次口服 50 mg OPC（奥吡卡朋）或 PLC（安慰剂），连续 11 天（第 1 至 11 天），第 12 天口服 LC（复方左旋多巴）；或连续服用 PLC 11 天，第 12 天同时口服 200 mg ENT（恩他卡朋）］[2] 

由于奥吡卡朋对 COMT 强力持久的抑制作用，与恩他卡朋相比，奥吡卡朋能更有效增加左旋多巴的暴露量（图 2）。与安慰剂相比，服用奥吡卡朋 50 mg 使血浆左旋多巴波谷浓度（Cmin）增加 2.6 倍，高于恩他卡朋组（增加 1.9 倍）；与安慰剂相比，服用奥吡卡朋 50 mg 显著提升左旋多巴暴露量（AUC0-24），增幅 55%，而恩他卡朋组没有统计学差异；与恩他卡朋组相比，奥吡卡朋 50 mg 组提升左旋多巴暴露量，增幅 24%[2,3]。

图 2. 用药第 12 天血浆中左旋多巴的浓度-时间曲线[2]

二、有效性

作为出现运动波动的帕金森病的联合用药，在 PD 治疗有效性的多个指标上，奥吡卡朋均表现出明显的优势

1. 奥吡卡朋治疗更有效缩短「关期」时间，延长「开期」时间；「关期」应答者/「开期」应答者比例也更高

奥吡卡朋关键 III 期研究 BIPARK I 中，以恩他卡朋和安慰剂为对照，评估三种剂量奥吡卡朋（5 mg、25 mg 或 50 mg）对运动波动患者的有效性和耐受性。研究显示，与安慰剂相比，50 mg 的奥吡卡朋可显著减少每天的「关期」时间 1.1 h。与安慰剂相比，恩他卡朋缩短「关期」时间 0.7 h。奥吡卡朋 50 mg 与恩他卡朋之间的「关期」时间的最小二乘（LS）平均值变化差为 -0.4 h，奥吡卡朋 50 mg 非劣于恩他卡朋 200 mg［95% 置信区间（95% CI）：-61.4～11.8］。与恩他卡朋相比，奥吡卡朋使「开期」时间增加了 20%（图 3）[3,4]。

图 3. BIPARK I 研究，奥吡卡朋（OPC）、恩他卡朋（ENT）或安慰剂（PLC）治疗 15 周对「开期」/「关期」时间的影响[3]。*p < 0.05；**p < 0.001

奥吡卡朋 50 mg 组患者「关期」应答比例显著高于安慰剂组，奥吡卡朋 50 mg 组「开期」应答者比例显著高于安慰剂组，而恩他卡朋组「开期」「关期」应答者比例与安慰剂组相比没有差异。奥吡卡朋 50 mg 组「开期」「关期」应答者比例*高于恩他卡朋组（65% vs 58%，70% vs 58%），但没有统计学意义（*关期时间应答者 = 关期时间减少 ≥ 1 h 的患者的比例，开期时间应答者 = 开期时间增加 ≥ 1 h 的患者的比例）（图 4）[4]。

图 4. BIPARK I 研究「开期」/「关期」应答者比例[4]。ENT，恩他卡朋；OPC，奥吡卡朋

2. 接受奥吡卡朋治疗，更多患者 CGI-C 和 PGI-C* 得到改善

与恩他卡朋和安慰剂两组对比，奥吡卡朋 50 mg 组更多患者的临床总体印象变化 CGI-C（p = 0.0070；p = 0.0051）和患者总体印象变化 PGI-C（p = 0.0091；p = 0.0008）得到改善，而恩他卡朋组与安慰剂组相比，CGI-C（p = 0.61）或 PGI-C（p = 0.47）均未发现明显差异；改善比例（含非常明显改善，较多改善，改善）对比，奥吡卡朋 vs 恩他卡朋，CGI-C：73% vs 50.9%，PGI-C：72.1% vs 52.5%（*CGI-C，临床总体印象变化；PGI-C，患者总体印象变化）（图 5）[4]。

图 5. BIPARK I 研究，CGI-C，PGI-C 比例对比[4]。ENT，恩他卡朋；OPC，奥吡卡朋；† 3 例患者数据缺失或未进行评估；‡ 2 例患者数据缺失或未进行评估

3. 奥吡卡朋治疗在非运动症状也有获益

英国一项回顾性研究显示，出现运动波动的 PD 患者采用奥吡卡朋治疗能使非运动症状和睡眠障碍情况稳定，而恩他卡朋治疗情况恶化。奥吡卡朋治疗组，1 年后非运动症状量表（NMSS）和 PD 睡眠量表（PDSS）总分没有变化（p = 0.605 和 p = 0.507），而恩他卡朋治疗组在随访显示 NMSS 和 PDSS 总分显著恶化（p = 0.005 和 p = 0.001）。两组中均未观察到 NMSS 各领域随访前后的变化。恩他卡朋治疗组中，PDSS 的噩梦、幻觉和肢体麻木项目显著恶化（p ≤ 0.05）（图 6）[5]。

图 6. 出现运动波动的 PD 患者采用 COMT 抑制剂治疗后，从基线到随访期间的非运动（A）和睡眠障碍（B）评分。随访时间为奥吡卡朋组 1.33 ± 0.66 年，恩他卡朋组组 1.23 ± 0.49 年（p = 0.858）[5]。*表明恩他卡朋组（p < 0.05）的评分恶化有统计学意义

4. 从恩他卡朋转换为奥吡卡朋的患者，「关期」时间显著改善

BIPARK I 随机对照研究完成后，495 名患者继续进行为期 1 年的开放标签研究。其中先前试验中 50 mg 奥吡卡朋患者其「关期」时间缩短的治疗效果得以保持，而安慰剂、恩他卡朋组患者其「关期」时间显著缩短，分别 64.9、39.3 分钟（图 7）[3,6]。

图 7. 从开放标签基线到从安慰剂或恩他卡朋切换到奥吡卡朋时的绝对关期时间变化[3]。DB，双盲；ENT，恩他卡朋；OL，开放标签；OPC，奥吡卡朋；PLC，安慰剂

三、安全性

奥吡卡朋最常见的不良反应是异动症，与多巴胺能效应有关，发生率与恩他卡朋类似，而奥吡卡朋极少引起腹泻（发生率 ≥ 1/1,000～< 1/100）、尿液变色（发生率 ≥ 1/1,000～< 1/100）等不良反应。相比之下，恩他卡朋治疗，「尿液变色」不良反应很常见（≥ 1/10），常见不良反应（发生率 ≥ 1/100～< 1/10）还包括腹泻、心肌梗塞以外的缺血性心脏病事件（如心绞痛）[7,8]。

四、从恩他卡朋到奥吡卡朋的处方转换

正在服用恩他卡朋的 PD 患者，如何从恩他卡朋平稳转换为奥吡卡朋呢？

换药前一天，全天照常服用复方左旋多巴 + 恩他卡朋。

换药当天，患者全天服用复方左旋多巴 + 恩他卡朋，但在当天最后一次服用左旋多巴中不再服用恩他卡朋，而代之以一剂 50 mg 奥吡卡朋。

换药第二天，白天服用复方左旋多巴，睡前服用 50 mg 奥吡卡朋（最后一次服用复方左旋多巴和奥吡卡朋之间至少间隔 1 小时）（图 8）。

图 8. 从恩他卡朋到奥吡卡朋的处方转换方法

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：陈妙锦
项目审核：来昀韵

题图来源：图虫创意

插图来源：品牌提供

参考文献

[1]Rocha JF, Almeida L, Falcão A, et al. Opicapone: a short lived and very long acting novel catechol-O-methyltransferase inhibitor following multiple dose administration in healthy subjects: Pharmacokinetic/dynamic profile of opicapone after repeated doses. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(5):763-775. doi:10.1111/bcp.12081

[2]Rocha JF, Falcão A, Santos A, et al. Effect of opicapone and entacapone upon levodopa pharmacokinetics during three daily levodopa administrations. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(9):1059-1071. doi:10.1007/s00228-014-1701-2

[3]Jost WH. Evaluating Opicapone as Add-on Treatment to Levodopa/DDCI in Patients with Parkinson’s Disease. NDT. 2022;Volume 18:1603-1618. doi:10.2147/NDT.S279362

[4]Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet Neurology. 2016;15(2):154-165. doi:10.1016/S1474-4422(15)00336-1

[5]Leta V, Van Wamelen DJ, Aureli F, et al. The real-life effect of catechol-O-methyltransferase inhibition on non-motor symptoms in levodopa-treated Parkinson’s disease: opicapone versus entacapone. J Neural Transm. 2023;130(7):925-930. doi:10.1007/s00702-023-02603-y

[6]Ferreira JJ, Lees AJ, Poewe W, et al. Effectiveness of opicapone and switching from entacapone in fluctuating Parkinson disease. Neurology. 2018;90(21):e1849-e1857. doi:10.1212/WNL.0000000000005557

[7]ongentys-epar-product-information_en.pdf. Accessed November 10, 2023. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ongentys-epar-product-information_en.pdf

[8]comtan-epar-product-information_en.pdf. Accessed January 2, 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comtan-epar-product-information_en.pdf