卒中进展加重如何处理？「阿加曲班联合抗板」可改善预后！JAMA 子刊最新研究

原创 作者:DXY 整理 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-30 19:59 发表于浙江

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早期神经功能恶化（END）在缺血性卒中急性期非常常见，常用的治疗手段包括扩容、诱导性升压、强化抗栓治疗等等。不过，上述治疗手段中具备强有力循证医学证据的治疗手段是有限的。有研究认为，早期使用抗凝治疗阿加曲班可能改善急性缺血性卒中的临床预后，但相关 RCT 研究是缺乏的。

基于此，浙江大学医学院附属第二医院楼敏教授团队牵头完成了一项多中心、开放标签、盲终点的临床研究，旨在探索急性缺血性卒中发生 END 时，使用阿加曲班联合抗血小板治疗的有效性及安全性。该研究成果近期发表于《JAMA Neurology》杂志。

来源：JAMA Neurology 杂志

丁香园神经时间有幸向本研究的通讯作者浙江大学医学院附属第二医院楼敏教授进行提问，邀请楼教授针对研究内容以及阿加曲班在临床中的实际应用等问题进行解答。

1 研究简介

研究入组标准为：年龄 ≥ 18 岁，急性缺血性卒中，发生 END（END 定义为发病 48 小时内 NIHSS 评分增加 ≥ 2 分）。

受试者在发病 48 小时内随机分配至阿加曲班组和对照组，两组均接受标准内科治疗（包括单抗或双抗治疗）。阿加曲班组给予静脉输注阿加曲班治疗 7 天（前 2 天每天 60 mg，第 3～7 天每天 20 mg），联合标准抗板治疗。两组其他治疗均参照最新指南实施。

当使用过程中出现严重系统性出血或症状性颅内出血时，则停止使用。值得注意的是，溶栓患者必须于溶栓后 24 小时复查 CT 排除颅内出血后方可使用。该研究主要终点为发病 90 天 mRS 0～3 分。主要安全性终点为症状性颅内出血。

研究结果：

研究从 2020 年 4 月启动，2022 年 7 月结束，共 601 例受试者纳入最终的意向性分析。其中，阿加曲班组 298 例，对照组 303 例。

最终，阿加曲班组发病 90 天获得良好预后（mRS 0～3）的比例为 80.5%，对照组为 73.3%，两组具有统计学差异（RR 1.10，95%CI 1.01-1.20，P = 0.04）。两组 90 天 mRS 分布如下图所示。安全性终点方面，阿加曲班组症状性颅内出血比例为 0.9%，对照组为 0.7%，两组没有统计学差异（P = 0.78）。

发病 90 天两组 mRS 分布（原文 Figure 2）

研究认为，对于伴 END 的急性缺血性卒中，联合使用阿加曲班及抗血小板聚集药物可改善 90 天良好预后比例，且不增加出血风险。

2 研究者之声

01

该研究中为何主要终点选择 90 天 mRS 0～3，而不是更常用的 90 天 mRS 0～2？

楼敏教授：

脑卒中早期神经功能恶化与不良结局相关。既往研究表明进展性卒中患者 3 月 mRS 平均值为 4.6 ± 1.8 [1]。另外的研究者发现中重度神经功能缺损的早期进展性卒中患者只有小于 20% 比例达到 mRS ≤ 3 [2]。考虑到进展性卒中结局不良可能性高，我们设置了主要终点为 90 天 mRS 0～3，而不是 mRS 0～2。

02

从基线资料来看，TOAST 分型大动脉粥样硬化型卒中约占 45%，小动脉闭塞型约占 45%，两者共占 90% 左右。从病因亚组来看，不同病因的卒中患者使用阿加曲班疗效是否不同？

楼敏教授：

我们做了病因分型亚组分析，结果显示在 eTable 3（下表）中。小动脉闭塞亚组中，阿加曲班联合阿司匹林治疗较对照组似乎有点优势的趋势（p = 0.071）。但在大动脉粥样硬化型卒中中，两组没有差异。可惜亚组的样本量偏低，统计效力不足。

03

从基线资料来看，基线 NIHSS 评分为 8 分，并非轻型卒中，使用阿加曲班抗凝治疗后，症状性颅内出血比例不超过 1%，看来确实相对安全。但实际使用中有以下几点疑问。首先，是超说明书用药的问题；其次，阿加曲班说明书中禁忌症中列出「脑栓塞」及「有严重意识障碍的心源性脑梗死」禁用，那么实际用药过程中对于栓塞性卒中及 NIHSS 评分特别高或意识障碍的缺血性卒中患者，如果应对这个情况？

楼敏教授：

在研究方案设计中，考虑到阿加曲班禁忌症「脑栓塞」，入组禁忌症包括了心源性脑栓塞，如果入组当时怀疑心源性栓塞，则不入组。因为研究中对栓塞性卒中研究不足，所以难以从本研究给出建议。

在神经功能缺损严重程度上，我们做了 NIHSS ＞ 8 的亚组分析（eTable 3），阿加曲班联合阿司匹林治疗组较对照组的不良结局比例低（p = 0.045）。所以临床上 NIHSS 大于 8 的患者，按照临床试验的入排标准，还是可以考虑阿加曲班联用抗血小板药物从而改善结局。但 NIHSS 特别高的患者亚组数量很少，我们没有特别记录「意识障碍」，无法从本研究结论中给出建议。在临床中，建议权衡个体的抗凝获益和出血风险后决定。

04

RESCUE-BT2 研究发现对于 END 患者，替罗非班可能是有效的。那么临床中遇到 END 患者，替罗非班和阿加曲班这两种都可能有效的治疗手段，应如何选择取舍？

楼敏教授：

因为没有做过替罗非班和阿加曲班两者头对头的研究，很难给出取舍的结论。但可以参考两个研究的入组要求，在不同临床情景中选择对应药物。

RESCUE-BT2 中进展性卒中的患者包括：1）发病在 24～96 小时内，且在 24 小时内存在卒中进展（NIHSS 评分加重 2 分），共 379 例；2）静脉溶栓 24 小时内神经功能恶化（NIHSS 评分加重 4 分），共 90 例。EASE 研究进展性卒中是起病 48 小时内神经功能恶化（NIHSS 评分加重 2 分），共 628 例。

两个研究其实都关注到用药的时间窗，建议症状进展后尽快评估，排除出血后尽早使用阿加曲班或替罗非班。

这项研究为阿加曲班在缺血性卒中急性期的使用提供了循证医学证据，使临床医师面对 END 时多了一种治疗选择，具有重大的临床意义。

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策划｜时间胶囊              

投稿｜zhangjing3@dxy.cn

题图｜站酷海洛   

参考资料（上下滑动查看）：

1. Shkirkova K, Saver JL, Starkman S, Wong G, Weng J, Hamilton S, Liebeskind DS, Eckstein M, Stratton S, Pratt F, Conwit R, Sanossian N; FAST-MAG Trial Coordinators and Investigators. Frequency, Predictors, and Outcomes of Prehospital and Early Postarrival Neurological Deterioration in Acute Stroke: Exploratory Analysis of the FAST-MAG Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018 Nov 1;75(11):1364-1374.

2. Yu WM, Abdul-Rahim AH, Cameron AC, Kõrv J, Sevcik P, Toni D, Lees KR; SITS Scientific Committee*. The Incidence and Associated Factors of Early Neurological Deterioration After Thrombolysis: Results From SITS Registry. Stroke. 2020 Sep;51(9):2705-2714.