癫痫领域有哪些最新进展与突破?一文梳理

癫痫领域有哪些最新进展与突破?一文梳理

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-30 19:59 发表于浙江

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王沁玥 陈运灿 吴洵昳|作者

复旦大学附属华山医院神经内科

2023 年,癫痫研究在许多领域取得了重要进展,从遗传学机制研究、基因治疗探索、致痫灶精确定位技术、新型药物开发,到了解癫痫与生物节律的关系等方面。深入了解癫痫领域研究的最新动态,把握研究重点、热点,将有助于推进人类抗痫事业的进步!

癫痫领域国际进展盘点 2023 01、癫痫的遗传学机制研究

近年来癫痫的分子与遗传学发病机制以及基于遗传学的精准治疗手段一直是癫痫领域研究的热点,基因检测技术的不断更新以及基因疗法的开发,不断推动癫痫诊疗向个体化精准治疗的方向发展。一项横断面研究的结果表明,癫痫患者的基因检测可能与临床决策和改善患者预后有实质性的联系 [1]。

越来越多的癫痫被认为是由具有表观遗传功能的基因变异引起的。这些基因的产物包括调节染色质的结构和功能以及表观遗传标记的放置、读取和去除以及其他表观遗传过程的因子 [2]。在临床,对意义未明的变异(VUS)的定义要定期更新,VUS 并不是对临床没有意义,它随着时间和证据的增加,可能需要重新定义;对 VUS 的解读应该根据不同的基因进行个体化解读,并需要更多功能研究来说明其致病性。

大约 60% 的癫痫综合征被认为是由遗传因素引起的。2023 年,国际抗癫痫联盟复杂癫痫联盟发表了一项全基因组关联研究,分析了 29944 例特征良好的癫痫患者和 52538 例对照,在人类基因组中发现了 1026 个癫痫风险灶和 29 个潜在的癫痫基因,其中 17 个为新基因。这些变异占遗传性全面性癫痫遗传风险的 40%,占青少年失神癫痫遗传风险的 90%。这项工作鉴定了许多可能解释癫痫遗传病理生理学的新基因,并增加了治疗发现的潜在药物靶点的数量 [3]。

02、癫痫的基因治疗探索

关于基因治疗,目前癫痫的致病基因的研究已经从离子通道病时代、经历了 NGS 时代,过渡到基因 match 时代。目前美国食品药品监督管理局未批准任何基因治疗方法用于遗传相关的癫痫综合征,但 2023 年发表的相关研究仍取得一些突破,如反义寡核苷酸基因治疗在治疗癫痫脑病 Dravet 综合征方面具有相关前景:该疾病是由钠离子通道基因 SCN1A 的功能缺失突变引起的,而在 Dravet 综合征小鼠模型中反义寡核苷酸治疗增加了 Scn1a 转录本的表达,并降低了癫痫发作频率 [4];进一步的工作表明,反义寡核苷酸将抑制性神经元兴奋性提高到基线水平 [5]。这些发现促使反义寡核苷酸的两个 1/2a 期临床试验开始,计划于 2023 年底结束。

目前部分已经在进行临床前研究,还有如 rAVV9-XB6 治疗海绵状脑白质营养不良症、ASO 治疗 SCN2A 突变引起的 EE,LOX-stop 治疗 ALDH5A1 引起的琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症等。但目前基因治疗仍多为改变疾病进程,且是否有可携带不同基因的公用载体,基因治疗引发的免疫反应和不良反应的处理等问题,都尚待解决。

03、脑网络研究及致痫灶定位技术不断发展

脑网络机制一直是癫痫疾病研究中的焦点,阐明大脑内网络的特性将对理解癫痫的机制至关重要,并最终开发出更有效的治疗方法。近期一项发表于《JAMA Neurology》的研究发现,卒中后癫痫的一个共同特征是与包含小脑和基底节节点的脑网络的高病灶连接;此外,在不同的病灶相关癫痫综合征中发现了与该网络的高病灶连接,而与病灶类型(肿瘤、外伤、血肿、结核等病变)无关。在与该小脑-基底神经节网络功能连接较高的部位进行丘脑深部电刺激能够改善癫痫发作控制,为基于癫痫网格水平机制的治疗提供潜在靶点 [6]。

基于脑网络的致痫灶定位手段逐步成为癫痫外科术前评估中重要工具,近年来头皮及颅内脑电图、神经影像、脑磁图等多模态脑网络成像技术的发展也有力地推动了癫痫外科的发展。利用高灵敏度的技术,如脑磁图(MEG)和高密度脑电图(HD-EEG),来提供更准确的诊断工具;通过采用复杂的信号分析方法,比如源成像和网络分析,这些技术有望为早期癫痫诊断提供新的手段 [7]。

04、癫痫外科治疗手段的发展和理念的更新

近年来,癫痫外科的迅速发展不仅使癫痫手术治疗不断完善,也让诸如微创治疗、神经调控等新的治疗手段发挥越来越重要的作用。高分辨率结构成像为检测以前未被识别的细微异常提供了前所未有的机会。机器学习和计算机科学正在影响分析术前和手术结果数据的方法,建立更准确的预测模型来定制治疗策略。机器人辅助深度电极的放置增加了安全性和在深层结构中取样致癫痫淋巴结的能力,提高了我们对耐药癫痫发作网络的理解。目前可用的微创技术是消融或破坏癫痫发生区域的合理手术选择,但持续疗效仍待进一步研究 [8]。

对于神经调控治疗,需注意两个新的概念:第一,作为常见的神经调控技术,DBS 及 VNS 调控整体网络,而 RNS 则仅局限于网络中的某个重要的节点;第二,对于有发作节律的癫痫,其癫痫网络的状态分为癫痫发作上升及下降段,有针对性地调控各个时期而非一以概之地应用固定的调控时间窗是十分重要的。同时,此概念也将节律与癫痫发作两种研究进行了有机结合,提示我们在癫痫发生过程中神经节律调控的重要性。

05、癫痫的新型药物及疗法

通常癫痫患者在全面强直-阵挛发作前,会出现成簇的癫痫发作或有较长的先兆;但目前有效的口服、直肠和舌下补救药物,由于达到峰值血药浓度的时间很长,主要用于防止发生初始癫痫发作后的后续癫痫发作,不用于阻止初始癫痫发作。近期一项关于雾化吸入阿普唑仑快速终止癫痫发作的随机 2b 期疗效研究的结果显示其在住院患者中快速终止癫痫发作的疗效,且耐受性良好。这一发现代表了对于防止初始癫痫发作后的后续癫痫发作的重要临床进展 [9]。

近期发表在《Cell Stem Cell》上的论文报道了针对耐药性局灶性癫痫的新型再生细胞治疗策略的研究进展,该研究证明了 NRTX-1001 作为衍生自人类干细胞系的高度纯化的大脑皮层 MGE 型(内侧神经节隆起)GABA 能抑制性中间神经元细胞治疗候选物,在慢性内侧颞叶癫痫(MTLE)动物模型中,可显著抑制动物局灶性癫痫发作;此实验已开放标签首次人体 I/II 期试验 [10]。

06、癫痫与生物节律的关系相关探索

癫痫的时间生物学研究近年来得到更多重视,多日发作周期是癫痫的一个重要现象,内在节律以个体特定的方式在数周至数月的长时间尺度上调节癫痫活动的风险。基于便携式设备的发展,对于癫痫的长时程检测得以实现,目前,对于激素代谢周期、心率周期与癫痫发生周期的相关性的一些研究正在进行中。在睡眠节律方面,越来越多的研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)与癫痫经常共存 [11],以 LGS 及 DS 为代表的发育性癫痫脑病也值得关注。

华山医院神经内科癫痫亚专业组

工作进展年终盘点

01、基于前期国自然重点项目的研究结果,本团队成功申报国家重点研发项目子课题《成人癫痫预警-诊断-术前评估的临床诊疗 AI 辅助决策体系研究》,课题编号 2022YFC2503803。

现已成功研制并实现多参数生理监测和智能管理系统,收集数十例难治性癫痫患者相关临床信息及电生理、影像等数据,初步开展基于图论分析的 FIAS 和 FBTCS 发作期和发作间期的脑功能网络连接。另外课题组也与我院 PET 中心合作,利用新型 TSPO-PET 示踪剂 DPA-714,对难治性癫痫患者进行致痫灶精确定位,以期探索影响 DRE 致痫灶成像效果的潜在临床因素。上述研究均已获得阶段性成果。

02、本团队领衔修订了 2023 年版《临床诊疗指南——癫痫病分册》。

该书是在中国抗癫痫协会组织全国主要从事癫痫诊治的神经内科、神经外科、儿科、精神科及中医专家编写的 2015 版基础上更新并修订的,系统介绍了癫痫的定义、分类、诊断、预后,药物治疗、外科治疗,癫痫持续状态的诊断与处理,药物难治性癫痫的诊断与处理,脑电图及神经电生理监测,癫痫相关影像学技术,癫痫共患病,癫痫患者就诊及治疗注意事项,癫痫患者综合管理以及癫痫的中医诊断与治疗等。该书有助于促进我国癫痫临床诊疗、管理水平及全国诊疗的同质化水平提升。

03、本团队前期成果之一 [12] 荣获「Asia’s Outstanding Researcher Award」。

该研究分析了数十例患有抗 NMDA 受体脑炎伴不伴卵巢畸胎瘤患者的临床特征,治疗方案及预后,结果显示:是否合并畸胎瘤对脑脊液抗 NMDA 受体滴度及细胞学检测结果有影响,提示可能存在不同发病机制;合并卵巢畸胎瘤的患者往往症状较轻,及时手术切除畸胎瘤有助于改善预后并防止复发。本研究有助于指导临床实践的进一步完善和规范。

04、基于组学技术,项目组发现在癫痫持续状态动物模型中发现海马区长链非编码 RNA(lncRNAs)H19 存在异常表达谱 [13]。

进一步研究显示,H19 通过 NF-κB 信号通路介导 P 糖蛋白(P-gp)的异常表达,后者是药物难治性癫痫的重要机制之一。研究人员通过下调 H19 的表达,抑制 P-gp 的上调,最终减轻癫痫动物模型的神经损伤。该研究揭示了一个有助于控制癫痫发生发展和改善药物难治性癫痫困境的潜在治疗靶点。

05、本团队对一个患有「伴可变起源灶的家族性局灶性癫痫(FFEVF)」家系进行深入调查 [14],通过对所纳入的患者与正常健康对照及既往文献报道患者在临床特征、辅助检查以及基因表达等更方面进行量化比较,结果发现具有 NPRL3 变体的患者在起病年龄、发作类型等各个临床特征具有异质性,且不同的变体也有不同的临床表型。

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参考资料(上下滑动查看):

[1] McKnight D, Morales A, Hatchell KE, et al. Genetic Testing to Inform Epilepsy Treatment Management From an International Study of Clinical Practice. JAMA Neurol. 2022;79(12):1267-1276. doi:10.1001/jamaneurol.2022.3651

[2] Van Loo KMJ, Carvill GL, Becker AJ, et al. Epigenetic genes and epilepsy -emerging mechanisms and clinical applications. Nat Rev Neurol. 2022;18(9):530-543.

[3] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture. Nat Genet. 2023;55(9):1471-1482.

[4] Han Z, Chen C, Christiansen A, et al. Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome. Sci Transl Med. 2020;12(558):eaaz6100.

[5] Yuan Y, Lopez-Santiago L, Denomme N, et al. ASO restores excitability, GABA signalling and sodium current density in a model of Dravet syndrome. Brain. Published online October 10, 2023.

[6] Schaper FLWVJ, Nordberg J, Cohen AL, et al. Mapping Lesion-Related Epilepsy to a Human Brain Network. JAMA Neurol. 2023;80(9):891-902.

[7] Hillebrand A, Holmes N, Sijsma N, et al. Non-invasive measurements of ictal and interictal epileptiform activity using optically pumped magnetometers. Sci Rep. 2023;13(1):4623. Published 2023 Mar 21. doi:10.1038/s41598-023-31111-y

[8] Medina-Pizarro M, Spencer DD, Damisah EC. Recent advances in epilepsy surgery. Curr Opin Neurol. 2023;36(2):95-101.

[9] French J, Biton V, Dave H, et al. A randomized phase 2b efficacy study in patients with seizure episodes with a predictable pattern using Staccato® alprazolam for rapid seizure termination. Epilepsia. 2023;64(2):374-385.

[10] Bershteyn M, Bröer S, Parekh M, et al. Human pallial MGE-type GABAergic interneuron cell therapy for chronic focal epilepsy. Cell Stem Cell. 2023;30(10):1331-1350.e11.

[11] Ma Y, Wu Q. Intermittent hypoxia: linkage between OSAS and epilepsy. Front Pharmacol. 2023;14:1230313. Published 2023 Nov 23.

[12] Zhang L, Lu Y, Xu L, Liu L, Wu X, Zhang Y, Zhu G, Hong Z. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with accompanying ovarian teratoma in female patients from East China: Clinical features, treatment, and prognostic outcomes. Seizure. 2020 Feb;75:55-62.

[13] Xie Y, Wang M, Shao Y, Chen Y. LncRNA H19 Regulates P-glycoprotein Expression Through the NF-κB Signaling Pathway in the Model of Status Epilepticus. Neurochem Res. 2023 Mar;48(3):929-941.

[14] Wang Y, Yu P, Zhu G, Wu X, Ding D, Hong Z. The clinical features of familial focal epilepsy with variable foci and NPRL3 gene variant. PLoS One. 2023 Apr 26;18(4):e0284924.

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