特异性治疗再添新药，国内偏头痛急性期治疗进入「CGRP 时代」

非原创公号:丁香园神经时间发布时间:2024-01-26 19:58 发表于浙江

国家药品监督管理局（NMPA）官网最新消息，硫酸瑞美吉泮口崩片（商品名：乐泰可®）已于 2024 年 1 月 23 日通过审批获准上市，可用于成年人有或无先兆偏头痛的急性治疗[1]。

以 CGRP 为靶，开创偏头痛治疗新格局

全球约 10.4 亿人患有偏头痛，偏头痛已成为神经系统第二大失能性疾病[2-3]。提高头痛控制效果与避免药物过度使用性头痛（MOH），是全球偏头痛治疗领域需要解决的重要课题。为了解决这些日益迫切的临床需求，在国内外偏头痛基础研究的推进下，对新型治疗靶点的探索相继取得进展，偏头痛特异性治疗手段也日益丰富，近 5～10 年来偏头痛的全球治疗格局已悄然发生变化。

其中，偏头痛关键致病因子降钙素基因相关肽（CGRP），被认为是近年来从机制研究转化到临床应用的最成功的靶点之一[4]。而瑞美吉泮，是首个在国内上市的口服 CGRP 受体拮抗剂，也是国内首个用于偏头痛急性期治疗的 CGRP 靶向治疗药物，为国内偏头痛患者的特异性治疗带来了全新的选择[5]。

前世与今生：基于 CGRP 的机制认识和药物研发

CGRP 的发现与应用历史，最早可以追溯到 1982 年。四十多年间，CGRP 研究大致经历了多肽发现（1982～1984 年）、CGRP 在偏头痛病程的作用机制认识（1985～2002 年）、靶向 CGRP 药物用于偏头痛治疗的相关研究（2000～2013 年）以及药物获批临床应用（2018 年至今）四个阶段。

前世：CGRP 与偏头痛发病机制的认识

CGRP 广泛分布于中枢和外周系统中，最初被认为是一种极其有效的动脉血管扩张剂，可调节痛觉感受和维持神经源性炎症[6-7]，其在偏头痛中的作用则是在 1982 年被首次提出[8]。人们发现，CGRP 在 35%～50% 三叉神经节的神经元中表达，且 CGRP 受体在三叉神经血管系统中的分布与偏头痛病理生理学作用相一致[5]。偏头痛发作时，在体内外因素的刺激下，三叉神经血管系统被激活；继而脑膜中受三叉神经支配的血管周围传入神经释放 CGRP，通过与 CGRP 受体结合，产生扩张血管、传递疼痛刺激和促进神经源性炎症因子释放的三重作用（图 1）[9]。

图 1 CGRP 在偏头痛中的作用机制[9]

今生：靶向 CGRP 治疗偏头痛的药物研发与获批

上世纪九十年代初，国际上就开始了通过调节 CGRP 通路以进行偏头痛治疗的研究。直到 2000 年，首个选择性 CGRP 小分子拮抗剂（吉泮类）出现，由此正式开启了 CGRP 靶向药物研发阶段。目前，针对 CGRP 靶点研发的药物，包括 CGRP 受体拮抗剂和 CGRP 及其受体的单克隆抗体两大类，二者在血脑屏障通透性、用法和适应症都有所不同（表 1）[2,3,10]。CGRP 受体拮抗剂通过拮抗 CGRP 受体，从而抑制血管扩张（无血管收缩活性）、抑制过度的疼痛传递、阻断神经源性炎症[11]。

表 1 CGRP 受体拮抗剂与 CGRP 及其受体单克隆抗体的区别[2,3,10]

* CGRP 受体拮抗剂属于小分子，可经过三叉神经节附近的血脑屏障少量入脑

回顾 CGRP 受体拮抗剂的研发历程，2004 年第一代 CGRP 受体拮抗剂便进入临床试验阶段[12]，但可惜的是，当时的 CGRP 受体拮抗剂虽然能够快速有效地抑制头痛，但肝毒性等药物副反应相对较大，相关药物研发因此陷入停滞[6]。直到 2016～2021 年，多项 Ⅱ～Ⅲ 期临床试验证实了，第二代 CGRP 受体拮抗剂具有令人满意的快速有效控制头痛症状的作用，同时兼具无严重治疗相关的不良事件、未发现肝脏安全问题的优势[6]，由此相关药物如瑞美吉泮等相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准[13]。

国内首个 CGRP 受体拮抗剂上市，偏头痛急性期治疗进入「CGRP 时代」

截止到 2023 年 11 月，已有 4 种 CGRP 受体拮抗剂获得美国食品监督管理局（FDA）批准用于偏头痛急性期治疗，其中瑞美吉泮口崩片是首个在国内上市的口服 CGRP 受体拮抗剂[5]。

一项在东亚开展的随机、对照、双盲研究，纳入了 1,431 例来自中国及韩国的 ≥ 18 岁且至少有 1 年偏头痛病史的患者，随机给予瑞美吉泮口崩片（n = 716）或安慰剂（n = 715）按需治疗。研究表明，服药 2 h 后瑞美吉泮口崩片组无疼痛的患者占比显著高于安慰机组（20% vs 11%，风险差异 9.2，95% CI 5.4～13.0；p < 0.0001），无最困扰症状的患者占比也显著高于安慰机组（50% vs 36%，风险差异 14.8, 95% CI 9.6～20.0，p < 0.0001）；研究期间，两组均未发生严重不良事件[14]。这一研究结果，与国际相关临床研究一致[15]。

此外，2023 年国际头痛大会上公布的最新研究结果显示，偏头痛急性期应用瑞美吉泮还能够进一步改善每月偏头痛天数（MMD）[16]。研究人员通过对 187 名在偏头痛急性期按需使用瑞美吉泮口崩片的中国患者进行计划 52 周的长期随访，中期结果（随访进行至第 12 周）发现，使用瑞美吉泮口崩片前 4 周，患者每月偏头痛天数（MMD）平均减少了 1.8 天（95% CI，-2.3～-1.2）；且这一效果持续到第 12 周，整体 MMD 平均减少了 2.6 天（95% CI，-3.1～-2.0），其中，中重度头痛发作的 MMD 更是减少了 2.8 天（95% CI，-3.4～-2.2）[16]。

正如 2023 年国际头痛大会上，解放军总医院神经内科医学部主任于生元教授，在介绍瑞美吉泮治疗偏头痛的最新中国临床研究进展时提到的：

口服 CGRP 受体拮抗剂，一方面，在相关研究中表现出快速起效缓解偏头痛[16]、单次给药 48 小时内持续有效[13]的临床特点；另一方面，CGRP 受体拮抗剂还具有抑制血管扩张而无血管收缩活性且不易穿过血脑屏障的药理特性，因而可适用于伴有心血管风险患者[17]，不会引起中枢抑制[18]；而既往药物过度使用性头痛（MOH）相关研究也提示，CGRP 受体拮抗剂还不会引发 MOH，并且可能降低其他药物过度使用引起的 MOH 的发生[19]。这类口服 CGRP 受体拮抗剂的临床应用，有希望开创国内偏头痛治疗的新格局，并将会惠及国内更多的偏头痛患者。

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内容策划：王茉
内容审核：苏越

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240126151815151.html?type=pc&m=

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[3]. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会头痛协作组,中国偏头痛诊断与治疗指南（中华医学会神经病学分会第一版）.中华神经科杂志, 2023，56(06) : 591-613.

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