托吡酯对伴有代谢综合征的隐源性感觉周围神经病患者的安全性和有效性

原创 作者:利奥 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-24 19:58 发表于浙江

原文地址：托吡酯对伴有代谢综合征的隐源性感觉周围神经病患者的安全性和有效性

隐源性感觉周围神经病（Cryptogenic Sensory Peripheral Neuropathy，CSPN）是一种常见的周围神经病类型，多见于中老年人，常表现为神经痛、感觉障碍，进而严重影响患者的生活质量。本病尚无特异性的治疗方法。

研究发现，代谢综合征（如肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等）与 CSPN 的发生相关。一系列前期研究提示，托吡酯可能有助于缓解 CSPN 患者的临床症状，改善预后。基于此，有学者启动实施了 TopCSPN 研究，旨在探索托吡酯治疗伴代谢综合征的 CSPN 的有效性及安全性，研究结果近期发表于 JAMA Neurology 杂志。

TopCSPN 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、II 期随机对照研究，研究周期为 96 周，该研究旨在评估对于伴代谢综合征的 CSPN 患者，使用托吡酯治疗相比于安慰剂的有效性及安全性。

该研究的主要纳入人群为年龄 18～80 岁的 CSPN 伴代谢综合征患者。CSPN 根据 2010 年发布的多伦多糖尿病周围神经病共识标准 [1] 诊断。所有受试者需满足 Norfolk 糖尿病周围神经病生活质量评分 ≥ 9 分。代谢综合征则根据改良成人治疗小组 III 标准（ATPIII）[2]。

此外，排除标准如下：血糖控制不佳（糖化 > 7.5%）、既往曾服用托吡酯、复发性肾结石、1 型糖尿病、入组前 3 月内曾使用胰岛素、足部溃疡病史、计划行减肥手术、入组前 2 年内有酗酒或药物过量服用病史、有遗传性周围神经病家族史或其他明确病因的周围神经病。所有受试者将于入组第 32、64 及 96 周根据托吡酯血药浓度来判断药物依从性。

经筛选入组后，所有受试者将基于 BMI 指数分层以 1:1 比例随机分配至托吡酯治疗组或安慰剂对照组，托吡酯组中，将以 25 mg qd 为起始量，每 4 天加量直至 100 mg qd 长期维持。当患者不能耐受某剂量时，则将更加缓慢的调整剂量，以入组第 16 周的服药剂量为最大耐受剂量。所有受试者将于第 32、64 及 96 周进行终点访视。

该研究主要终点为 2 个，分别是表皮内神经纤维密度（Intraepidermal nerve fiber density，IENFD）及诺福克糖尿病周围神经病生活质量评分（NQOL-DN 评分）。IENFD 将于入组第 32、64 或 96 周通过大腿髌骨上方 10 cm 处表皮活检的办法进行计算。本研究最终采用意向性分析（ITT）方法为主进行统计，此外，根据托吡酯血药浓度（托吡酯组 < 1.5 ug/dL）及研究完成情况，还将进行符合方案分析（PP）。

最终，共 20 家分中心的 132 例受试者纳入研究。结果发现，在 ITT 分析中，相比于自然病程，托吡酯在 IENFD 改变及 NQOL-DN 评分改变中不优于也不劣于安慰剂对照（IENFD：0.21 纤维/mm/年；95%CI -0.43-∞ 纤维/mm/年；NQOL-DN 评分：-1.52 分/年，95%CI，-∞-1.19 分/年；图 1）。

图 1 研究期间 ITT 分析主要终点变化结果（原文 Figure 2A）

但在 PP 分析中（托吡酯组 41 例，对照组 50 例），相比于对照组，托吡酯组 NQOL-DN 评分明显下降（-3.69 分/年，95%CI，-∞–0.73/年；图 2），而托吡酯组 IENFD 平均改变程度为 0.56 纤维/mm/年（95%CI，-0.21-∞ 纤维/mm/年，图 2）。

图 2 研究期间 PP 分析主要终点变化结果（原文 Figure 2B）

安全性方面，托吡酯组疲劳（20% vs 8%，OR 3.02，95%CI，1.01-9.08，P = 0.049）及轻度认知障碍（14% vs 0%，P = 0.003）的比例更高。大多轻度认知障碍均于停药 3 月内恢复，在入组 16 周内约 15% 患者停用托吡酯，其中半数是由于轻度认知障碍停药。

总的来说，TopCSPN 研究未达到预设的阳性结果（ITT 分析至少 1 项主要终点为优效）。但是，PP 分析提示对于严格完成用药方案且达到标准血药浓度的患者，托吡酯可能是有效的。当然，这需要进一步研究，尤其需提高服用托吡酯患者的依从性。

专家精彩点评

点评专家：温晓娜 主任药师 天津市第三中心医院 

托吡酯在抗癫痫、神经痛、偏头痛等方面的研究较多，也有研究提示用于隐源性感觉周围神经病（CSPN）可能有助于缓解患者的临床症状、改善预后。本文对近期发表于 JAMA Neurology 杂志的 TopCSPN 研究进行编译，探讨了托吡酯对伴有代谢综合征的隐源性感觉周围神经病患者的安全性和有效性。该项创新性研究采用双盲、安慰剂对照、随机临床试验设计，以 IENFD 和 NQOL-DN 评分作为主要结局指标，并对安全性进行评价，对于伴代谢综合征的 CSPN 的临床治疗提供了一种新的方法和思路，有一定的借鉴意义，但该研究也存在一定的局限性，仍需更多人群的随机对照研究来证实其疗效。

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参考资料（上下滑动查看）：

[1] Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-2293. doi:10. 2337/dc10-1303

[2] Ford ES,Giles WH,Dietz WH. Prevalenceofthe metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287(3):356-359. doi:10.1001/jama.287.3.356