郁金泰教授年度盘点：2023 年阿尔茨海默病领域的重磅进展

非原创 公号:丁香园神经时间 发布时间:2024-01-20 19:58 发表于浙江

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过去一年里，阿尔茨海默病（AD）的发病机理、预防、诊断和治疗等方面都取得了很多激动人心的进展。从「最全面」的转录组学和表观基因组学图谱的构建到 AD 诊断标准的更新、新标志物血浆 GFAP 的确定，再到 III 期 AD 药物数据进展的公布、获批，让 AD 诊疗领域迎来了长远的进步。

为总结 2023 AD 领域研究进展，中国研究型医院学会神经科学专业委员会联合丁香园精心打造的「2023 神经领域年度盘点」学术会议上，来自复旦大学神经病学研究所，复旦大学附属华山医院神经内科，国家神经疾病医学中心的郁金泰教授，就《2023 年阿尔茨海默病重要研究进展》这一主题展开分享。

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测序、组学，进一步解构阿尔茨海默病机制

疾病的药物研发与治疗，离不开机制的深入研究。去年 9 月，同时上线了五项被《Cell》杂志誉为「2023 年 AD 领域史诗级的研究」。主要的 5 项成果覆盖了 AD 早期、进展期和终末期[1]。

图 1.《Cell》杂志发表的 5 篇 AD 机制文章截图[1]

在蛋白质组学方面，一项发表于《Nature Medicine》的研究探索了常染色体显性阿尔茨海默病患者脑脊液 60 年的变化，研究结果提示在症状出现前近 30 年，与 Aβ 斑块相关的 SMOC1 和 SPON1 蛋白在 AD CSF 中升高，随后突触蛋白、代谢蛋白、轴突蛋白、炎症蛋白发生变化，最后神经分泌蛋白减少[2]。

郁教授团队今年构建了首个基于血浆蛋白质组学的多疾病风险预测模型，有望实现对未来包括痴呆在内的多种重大健康结局的前瞻性识别与干预[3]。同时基于临床研究、生物信息学分析，结合基础实验，郁教授团队首次发现 PARL 是 AD 临床进展和神经退行性疾病的关键调节基因，并揭示了其通过 tau 病理参与 AD 进展的潜在机制[4]。

快速识别 AD，生物指标家族添新成员

本次，郁教授也分享了关于 AD 定义与诊断方面的最新进展——包括 NIA-AA 最新修订的 AD 诊断标准，增加了 3 种新的生物标志物类别，包含炎症/免疫过程以及非 AD 共病理（即血管性脑损伤和突触核蛋白病）的生物标志物。新的诊断标准也提出了一些在 AD 研究中有前景但尚未广泛验证的液体生物标志物[5]。

生物标志物的更新迭代，预示着疾病诊断的提速。同时，新出现的星形细胞生物标志物神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）也在 AD 诊断领域中表现优异。郁教授团队研究发现 GFAP 在 AD 的早期阶段就已显著升高，可以准确识别不同阶段的 AD，并区分 AD 痴呆和非 AD 痴呆，同时有助于预测 AD 的临床进展[6]。

图 2. 郁教授团队研究结果[6]

同时，基于具有生前生物标志物和死后尸检病理数据的大型队列，郁教授团队研究还发现 PET 和脑脊液中的 ATN 框架不仅可以用来监测 AD 病理阶段的进展，还可以用于 AD 病理的精确诊断[7]。

AD 治疗进展，疾病修饰疗法「浓墨重彩」之年

除了机制迭代与生物标志物的更新外，AD 领域重磅更新离不开药物研发。AD 研发管线包含了针对不同阶段和靶点的候选药物，数据统计显示，截至 2023 年 1 月 1 日，有 141 种药物正在进行共 187 项 AD 临床试验。在 141 个在研 AD 药物中，36 个进入 3 期研究，疾病修饰治疗（DMT）药物占据了全部在研药物的 79%[8]。

若回顾 DMT 疗法，不得不提 2023 年最具突破性 β 淀粉样蛋白（Aβ）的疾病修饰疗法。2023 年可以称为抗淀粉样蛋白免疫治疗的「里程碑」之年，本年度公布的两项 Aβ 的 DMT 临床试验结果充分证明了新疗法在 AD 治疗上的有效性，有望改写传统 AD 治疗方案。

仑卡奈单抗（Lecanemab）靶向淀粉样蛋白（Aβ）原纤维，其 III 期（Clarity AD）研究结果于 2023 年发表于《NEJM》：治疗 18 个月后，仑卡奈单抗组 CDR-SB 临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓 27%；治疗 6 个月时，仑卡奈单抗组就观察到较安慰剂组有显著统计学差异[9]。数据显示，皮下与静脉注射不同给药方式降低淀粉样斑块的能力和疗效相似，有望降低 ARIA-E 发生率，提高患者用药便利性和药物安全性[9]。

此外，在 Clarity-AD tau-PET 亚组中，早期启动仑卡奈单抗治疗显示出了更优的疗效，可让 76% 的更早期 AD 患者获得认知和功能维持，60% 更早期 AD 患者的认知和功能得到改善[10]。

以上研究均验证了仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病的有效性和安全性。由此，仑卡奈单抗也于 2024 年 1 月 5 日获得我国药品监督管理局批准，用于治疗 Aβ 生物标志物阳性的早期 AD 患者[11]。

图 3 仑卡奈单抗 Clarity AD 研究结果[9]

另一项 TRAILBLAZER-ALZ 2 III 期试验数据显示，Donanemab 在整体人群和低或中度 tau 病理患者（主要关注的研究人群）中显著减缓了 AD 的临床和病理进展，其中低或中度 tau 病理患者 17.5 个月治疗延缓疾病进展达 35.1%，突显了早期启动治疗的重要性[12]。

此外，针对其他病理标志物蛋白的临床研究也正在「试水」。2023 年第一个针对 tau 蛋白进行的一项反义寡核苷酸（ASO）疗法 1b 期临床研究发布试验结果，发现轻度 AD 患者中 CSF 中 t-tau、p-tau 181 浓度成剂量依赖性下降[13]。ASO 提供了另一种针对 tau 蛋白的方法，可能对神经退行性疾病领域药物研发产生广泛影响，但 MAPTRx 是否能转化为临床改善及药物的安全性、可接受性仍有待观察。

除 Aβ 与 tau 之外，AD 的治疗还涉及其他潜在靶点。一项开放标签、概念验证的一期临床试验，测试口服衰老细胞清除疗法，即达沙替尼和槲皮素，该试验针对早期有症状的 5 例 AD 患者，评估对药物穿透能力、安全性、可行性以及疗效[14]。

预防新手段，盘点痴呆可控危险因素

痴呆是一种多因素共同参与的复杂疾病，以往的研究多集中在单个危险因素上，对痴呆危险因素的整体认识不足。不过 2023 年也是 AD 预防出现「转折点」的一年，郁教授团队首次绘制了痴呆可调控危险因素图谱，包含有糖尿病、抑郁、睡眠等 62 个痴呆可调控危险因素，覆盖了生活方式、共患病、心理因素、身体指标、社会经济地位和居住环境等 6 个类别，发现积极干预可以预防 47.0%～72.6% 的痴呆发生[15]。

总体而言，在 2023 年度，AD 相关研究在理论探索与临床实践上取得了明显的进步。抗淀粉样蛋白疾病修饰疗法在临床试验中所取得的成功成果，以及对阿尔茨海默病生物标志物诊断方法论的重要更新，共同提示了未来将有望实现更为精准且高效的诊疗策略。

专家介绍

郁金泰 教授

国家级高层次人才特聘教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属华山医院神经内科副主任

国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍方向带头人

中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

中华医学会神经病学分会青年副主任委员

研究领域为阿尔茨海默病的防诊治研究，主持科技创新 2030-「脑科学与类脑研究」重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国家自然科学基金面上和重大计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，以通讯作者（含共同）身份在 Nature Human Behaviour， Nature Mental Health，Lancet Neurology， Nature Aging， Science Advances 等权威期刊发表多篇学术论文。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：文君

内容审核：梁思

题图来源：丁香园设计团队

参考文献

[1]. Luo, W., W. Qu, and L. Gan, The AD odyssey 2023: Tales of single cell. Cell, 2023. 186(20): p. 4257-4259.

[2]. Johnson, E. C. B. et al. Cerebrospinal fluid proteomics define the natural history of autosomal dominant Alzheimer’s disease. Nat Med 29, 1979-1988 (2023).

[3]. You, J. et al. Plasma proteomic profiles predict individual future health risk. Nat Commun 14, 7817 (2023).

[4]. Chen, S.D., et al., Genome-wide Survival Study Identifies PARL as a Novel Locus for Clinical Progression and Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. Biol Psychiatry, 2023. 94(9): p. 732-742.

[5]. NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer’s Disease. https://aaic.alz.org/nia-aa.asp

[6]. Guo Y, Shen XN, Wang HF, et al. The dynamics of plasma biomarkers across the Alzheimer’s continuum. Alzheimers Res Ther. 2023 Feb 8;15(1):31.

[7]. Wang ZB, Tan L, Gao PY, et al. Associations of the A/T/N profiles in PET, CSF, and plasma biomarkers with Alzheimer’s disease neuropathology at autopsy. Alzheimers Dement. 2023 Oct;19(10):4421-4435.

[8]. Cummings J, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2023[J]. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2023, 9(2): e12385.

[9]. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2022.

[10]. Keith Johnson, CTAD 2023 presentation“Biomarker Assessments from Clarity AD: Downstream Implications of Targeting Protofibrils and Tau as a Predictive Biomarker”

[11]. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240109192251169.html

[12].van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. N Engl J Med,  2023, 388(1):9-21

Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023.

[13]. Mummery, C.J., et al., Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPT(Rx) in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med, 2023. 29(6): p. 1437-1447.

[14]. Gonzales, M.M., et al., Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nat Med, 2023. 29(10): p. 2481-2488

[15]. Zhang, Y., et al., Identifying modifiable factors and their joint effect on dementia risk in the UK Biobank. Nat Hum Behav, 2023.